整合临床与血液标志物的小细胞肺癌免疫治疗预后模型：多中心研究揭示系统性免疫炎症指标预测价值

本研究通过多中心回顾性分析，构建了整合临床特征与血液标志物的小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗预后预测模型。研究发现年龄、脑转移、每日吸烟量、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、系统性免疫炎症指数（AISI）和C反应蛋白/白蛋白比值（CLR）是独立预后因素，所开发列线图在训练集与验证集中均表现出优异的区分度、校准能力和临床实用性，为SCLC个体化免疫治疗管理提供了重要工具。

　　

引言

小细胞肺癌（SCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，约占肺癌病例的10-15%。其特点是侵袭性强、进展迅速且预后差，五年生存率仅为12%-30%。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）联合铂类化疗已成为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的标准一线治疗方案。关键临床试验IMpower133和CASPIAN显示，抗PD-L1单抗联合化疗可显著改善患者生存，但免疫治疗的受益人群仍有限。与非小细胞肺癌（NSCLC）不同，SCLC中常用的组织生物标志物（如PD-L1表达和肿瘤突变负荷TMB）预测价值不一致，因此易于检测和动态监测的血液炎症标志物（如全身免疫炎症指数AISI、C反应蛋白/白蛋白比值CLR等）受到越来越多的关注。目前的研究多聚焦于单一炎症标志物或临床变量，缺乏整合多因素血液标志物与临床特征的预测模型，限制了其在精准治疗中的应用。因此，本研究旨在通过多中心数据，构建一个结合临床基线特征和外周血生物标志物的预后模型，以指导SCLC免疫治疗的早期风险分层和疗效监测。

方法

参与者群体

本研究回顾性收集了2019年1月1日至2025年4月1日期间中国四家中心（天津市胸科医院、福建省立医院、青岛市立医院、天津市第四中心医院）诊断的SCLC病例。纳入标准包括：年龄≥18岁、经病理或细胞学确诊的SCLC、ECOG评分为0-1分、且至少接受过一剂免疫检查点抑制剂治疗。最终共纳入319例患者。排除标准包括：存在影响生存的其他活动性癌症、活动性感染、肝肾功能或骨髓功能不全、以及随访数据不完整（如缺失生存状态或时间）。

数据采集与研究终点

收集了每位入组患者的人口统计学和临床基线数据，包括年龄、性别、吸烟史以及常见合并症（如高血压、冠心病和糖尿病）。同时记录了肿瘤特征和初诊时的疾病范围，特别关注远处转移（如脑、骨、肝转移）。脑转移由三名高年资医师根据患者病史、脑部MRI或头部CT确认；骨转移通过PET-CT和放射性核素骨扫描结合判断；肝转移通过腹部CT影像评估。治疗前采集基线外周血检测指标，包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）、乳酸脱氢酶（LDH）、癌胚抗原（CEA）、白蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数，以及C反应蛋白（CRP）水平和计算的炎症指数。全身免疫炎症指数（AISI）定义为：中性粒细胞计数×血小板计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数；C反应蛋白/白蛋白比值（CLR）计算为：CRP水平/白蛋白水平。对缺失变量采用多重插补法处理。研究主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

模型开发与评估

以天津市胸科医院患者作为训练队列，其他三家中心患者作为外部验证队列。首先对所有临床和实验室变量进行单变量Cox比例风险回归分析，保留p值<0.1的变量进行多变量分析。通过多变量Cox回归构建预后模型，并根据统计显著性和临床判断筛选最终变量。使用Benjamini-Hochberg（BH）方法校正p值以控制错误发现率（FDR）。开发列线图直观展示模型，并在训练和验证队列中评估其区分度、校准能力和临床实用性。采用时间依赖性ROC分析评估模型随时间变化的预测准确性，绘制校准图检查预测生存概率与实际结果的一致性，并通过决策曲线分析（DCA）评估模型在预测12个月和24个月总生存期的临床效用。利用X-tile软件根据列线图风险评分进行风险分层，将患者分为高风险和低风险组，采用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验比较两组生存结局。此外，还进行了亚组生存分析，评估风险模型在ES-SCLC和LS-SCLC患者中的稳定性，并通过计算时间依赖性AUC值比较整合模型与单个生物标志物（lnNSE、lnAISI和lnCLR）的区分能力。

统计分析方法

分类变量以频数和比例表示，连续数据比较采用Mann-Whitney U检验，分类数据比较根据情况使用卡方检验或Fisher精确检验。所有统计分析和可视化均使用RStudio（版本4.2.1）完成。

结果

初始特征

训练队列包含237例患者，验证队列包含82例患者。训练队列中位OS为12.0个月（IQR：6.0-19.1），中位PFS为8.73个月（IQR：4.77-16.17）；验证队列中位OS为12.62个月（IQR：7.0-18.45），中位PFS为10.18个月（IQR：4.75-14.38）。两组在人口统计学特征、疾病分期、合并症、实验室结果和生存结局方面均无显著差异，表明数据集适合进一步分析。按生存状态分层的训练队列基线临床特征比较显示，死亡患者年龄更大、男性更多，且血清NSE、LDH、CRP和炎症相关指数（AISI和CLR）水平更高，淋巴细胞计数更低，提示全身炎症和肿瘤负荷与较差预后密切相关。

单变量与多变量Cox回归分析

单变量分析发现多个变量与患者预后相关，包括年龄、VALG分期、脑转移、肝转移、每日吸烟量以及NSE、LDH、AISI和CLR的对数值。多变量分析显示，年龄（HR：1.022，95% CI：1.001-1.043，p=0.040）、脑转移（HR：1.967，95% CI：1.238-3.128，p=0.004）、每日吸烟量（HR：1.019，95% CI：1.006-1.033，p=0.006）、lnAISI（HR：1.228，95% CI：1.001-1.505，p=0.049）、lnCLR（HR：1.407，95% CI：1.220-1.624，p<0.001）和lnNSE（HR：1.358，95% CI：1.136-1.623，p=0.001）是OS的独立预测因子，且经BH多重检验校正后仍显著。Spearman相关分析显示变量间存在弱至中度正相关，方差膨胀因子（VIF）值均较低，表明变量间无多重共线性。

列线图的开发与评估

整合六个独立风险因素构建了预测SCLC患者1年和2年OS的列线图。该列线图基于lnAISI、年龄、脑转移、每日吸烟量、lnNSE和lnCLR六个变量，每个变量的贡献被转化为相应评分，总分用于计算预测生存概率。在训练队列中，时间依赖性ROC分析显示1年OS的AUC为0.752，2年OS的AUC为0.736；验证队列中表现略优，1年OS AUC为0.792，2年OS AUC为0.771。校准分析表明预测OS与实际结果高度一致，训练和验证队列的校准图均紧贴45度参考线。DCA显示列线图 across various threshold probabilities 均提供更高的净临床收益。

风险分层与生存分析

根据列线图风险评分（最佳截断值0.732）将患者分为低风险和高风险组。风险评分升序排列显示清晰的分层模式：高风险组生存率更低、死亡率更高。热图分析显示高风险组lnAISI、lnCLR和lnNSE水平升高，提示全身炎症和肿瘤负荷加重，且患者年龄更大、吸烟率更高、脑转移发生率更高。KM生存分析显示，在训练和验证队列中，高风险组的OS和PFS均显著差于低风险组（log-rank p<0.0001）。

亚组分析

在ES-SCLC和LS-SCLC亚组中，风险模型均显示出良好的预后区分能力。训练队列中，高风险组在两种分期下均表现出显著更差的OS（p<0.0001）；验证队列中，ES-SCLC高风险组OS更差（p=0.0033），LS-SCLC生存曲线也显著分离（p=0.001）。时间依赖性ROC分析比较显示，整合模型在12个月和24个月的AUC（0.752和0.736）均高于单个生物标志物（lnNSE、lnAISI和lnCLR），表明整合模型具有更优的区分能力。

讨论

SCLC是侵袭性最强、预后最差的肺癌亚型。尽管ICI联合化疗已成为ES-SCLC标准治疗，但患者反应异质性大，生存获益有限。本研究通过多中心数据构建了整合临床特征和血液标志物的生存预测模型，首次将lnAISI和lnCLR作为独立预后因素纳入模型。AISI综合反映了肿瘤微环境中中性粒细胞、单核细胞、血小板和淋巴细胞的整体炎症与免疫状态；CLR结合了炎症标志物CRP和免疫指标淋巴细胞，高CLR提示“炎症激活与免疫抑制”状态，可能降低ICI疗效。此外，脑转移和每日吸烟量也是显著影响免疫治疗效果的临床因素：脑转移可能因血脑屏障限制免疫细胞浸润和药物递送而导致生存期缩短；吸烟虽可能通过增加TMB增强肿瘤免疫原性，但长期吸烟引起的慢性肺部炎症和免疫抑制环境也可能削弱ICI反应。本研究的创新点在于首次应用lnAISI和lnCLR构建SCLC免疫治疗预测模型，并通过多中心外部验证证实了模型的广泛适用性和可靠性。然而，回顾性设计可能引入选择偏倚，各中心ICI治疗方案的不统一可能影响模型普适性，且未纳入分子标志物（如PD-L1、TMB）数据。未来需通过大规模前瞻性研究进一步验证模型，并整合组织学和分子标志物以提升预测精度。

结论

本研究基于常规临床特征和血液参数开发了一个实用有效的生存预测模型，证实年龄、脑转移、每日吸烟量、lnNSE、lnAISI和lnCLR是SCLC患者总生存的独立预后指标。模型在训练和验证队列中均表现出高预测准确性和临床实用价值，是个性化免疫治疗管理的有力工具。lnAISI和lnCLR作为全身免疫炎症状态的综合指标，清晰反映了肿瘤微环境中免疫反应与炎症的平衡，具有显著预测价值。脑转移和吸烟负荷等临床因素也显著影响免疫治疗效果，强调了这些因素在预后评估中的重要性。本研究为SCLC免疫治疗的风险分层和疗效监测提供了新的证据和实践指导。