广岛原子弹幸存者非初始辐射暴露对实体癌死亡风险的深远影响：地理因素与性别差异的定量分析

本文深入探讨了广岛原子弹幸存者非初始（残余）辐射暴露对实体癌死亡风险的显著贡献。研究基于43,056名幸存者数据，采用多变量生存分析与线性无阈（LNT）模型，发现西部区域超额相对风险（ERR）显著升高（男性52%，女性29%），等效γ射线剂量超2 Sv，远超初始辐射。结果揭示了放射性核素随风扩散沉积的地理异质性，强调了非初始辐射在健康风险评估中的关键作用，对核应急防护与辐射致癌机制研究具有重要启示。

　　

引言

广岛与长崎原子弹爆炸的健康影响已通过三大独立队列研究——辐射效应研究基金会（RERF）的生命跨度研究（LSS）、广岛大学及长崎大学的研究——进行了广泛评估。这些研究主要基于初始辐射剂量，采用线性无阈（LNT）模型或其修正模型分析慢性疾病风险。RERF的剂量评估系统DS86和DS02仅涵盖初始辐射，未包括非初始（残余）辐射，即来自中子活化放射性核素和沉降颗粒的辐射。既往认为广岛的非初始辐射积分剂量仅20-30 mGy，远低于初始辐射，因此被LSS忽略。然而，临床观察发现急性辐射症状无法仅用初始辐射解释，提示非初始辐射的作用。早期研究如大保医生的健康调查、松浦等人的死亡风险分析、鎌田的白血病风险研究以及大谷的实体癌死亡率研究，均通过入口时间等代理变量间接提示非初始辐射的影响。地理上的非对称癌症风险分布也难以用初始辐射单独解释。这些发现结合放射性微粒随风雨扩散的已知现象，促使本研究通过距离和方向的分区分析，全面评估非初始辐射的健康效应。

数据与方法

研究对象属性

本研究数据来源于广岛大学放射生物学与医学研究所（RIRBM）管理的原子弹幸存者队列数据库（ABS）。研究对象为1945年原子弹爆炸时居住在广岛市受影响地区、且于1970年1月1日确认为广岛县居民的幸存者，排除临时停留者及爆炸后进入者。最终分析43,056人（男性17,603人，女性25,453人），其在爆炸时年龄<50岁，暴露距离<5.0 km，随访至2010年12月31日。实体癌死亡数据基于死亡证明，由日本政府收集整理。死亡年龄截断为80岁以保证诊断准确性。研究对象按爆炸时年龄和死亡年龄分组，其基本属性见表1。

辐射剂量评估

广岛大学为ABS开发了一系列剂量评估系统，最新版本ABS16D采用DS02系统提供的自由空气中比释动能值，更新自DS86。该系统对复杂屏蔽条件处理为缺失，不确定性为30-45%。中子相对生物有效性（RBE）设为10，与LSS一致。初始剂量上限设为4 Gy以减少异常值影响。非初始辐射无直接测量系统，本研究通过半参数生存回归分析，以初始剂量和暴露位置（距离与方向）为解释变量，定量评估其风险。

暴露位置划分

广岛受影响区域（图1A）以爆心投影点为圆心，按距离划分为五个环区：RA（<1.2 km）、RB（1.2-1.6 km）、RC（1.6-2.0 km）、RD（2.0-2.5 km）和RE（>2.5 km，作为对照区）。每个环区按方位角八等分（N、NE、E、SE、S、SW、W、NW），并在2.5-5.0 km的东北、东、东南方向增设对照弧区，共33个分区（图1B）。选择RE区为对照，因其东侧的日见山（海拔约100米）可能阻挡了非初始辐射暴露。

实体癌死亡数据概览

记录实体癌死亡人数和人时，按性别、暴露年龄、达到年龄、暴露持续时间、对照组（>2.5 km）、DS02R1加权结肠吸收剂量和高剂量指数（4.0 Gy总屏蔽比释动能）分类。主要结局为实体癌死亡率。人年观察期（PY）从1970年1月至死亡、80岁生日或2010年12月31日中的较早日期。暴露状态因素包括地面距离、方向和初始剂量（Gy），修正因素为性别和暴露年龄。数据汇总于表2和表3。为概述地理风险分布，计算了各区标准化死亡比（SMR），以全日本人口为参考（1970-2010年），结果见附录表A1。

生存分析模型

采用基于辐射致癌多阶段假说的线性剂量反应模型。性别s（1男2女）、暴露年龄a、初始剂量D和非初始剂量R下的实体癌死亡风险函数为：

h(t|s,a,D,R) = e^ψ_s · h₀(t|s,a) {1 + ERR(D,R|s,a,t)} (1)

其中e^ψ_s为持有幸存者健康手册的修正项，h₀(t|s,a)为日本全国基线死亡率样条函数。ERR采用乘性对数线性模型：

ERR(D,R|s,a,t) = e^{-τ_s·φ(a) - log(t/70)} (β_sD + R) (2)

其中τ_s为辐射敏感性随暴露年龄的依赖参数，φ(a) = (a - 30)/10。非初始剂量R分解为距离依赖部分R^(R)和东西向偏差部分R^(W)，即R = R^(R) + R^(W)，具体用指示函数和位置坐标(x,y)建模（公式4-7）。通过最大化对数似然函数（公式8-11），采用有限内存BFGS算法优化参数ψ、τ、β和θ，使用R软件4.4.1版完成分析。

结果

实体癌SMR

广岛原子弹暴露位置的实体癌SMR地理分布显示（图2），对照区（RE）SMR点估计值男性为0.828、女性为0.838。SMR未随距离单调递减，而是在爆心西侧较高，且男性比女性更明显（附录表A1）。

模型拟合优度

多个模型的拟合优度比较（表4）显示，包含环区指示变量（RB、RC、RD）的模型拟合较差，表明非初始辐射ERR的距离依赖效应较弱。而包含环区-方向交互变量（J_C、J_D）的模型改善了拟合优度。模型10（AIC最小）为最优模型，未使用环区指示变量但使用了环区-方向交互变量。仅含初始辐射的模型12拟合最差。

ERR参数估计

基于模型9的参数估计（表5）显示，男性爆心邻近区（RA）非初始辐射ERR为0.191（初始辐射1 Gy对应ERR为0.120），虽无统计学显著性但数值更高。西侧高效应（R^(W)）在RC和RD区显著，超额风险超30%（p < 0.01）。女性仅RD区西侧有显著位置依赖。仅初始辐射效应的模型结果（表6）与LSS报告基本一致。对照区（RE）ERR反推e^ψ男性为0.831、女性为0.813，显著低于1.0，表明对照幸存者实体癌死亡风险低于全国平均。辐射敏感性年龄依赖系数τ估计为男性0.167、女性0.337。

ERR分布可视化

达到年龄70岁、暴露年龄30岁的ERR平行箱线图（图3）显示：总辐射ERR（A图）在西侧半环区（RB、RC、RD）存在性别差异；初始辐射ERR（B图）无东西差异；非初始辐射ERR（C图）在西侧半环区（RC和RD）远高于东侧，男性在爆心1.6 km以西更高，爆心邻近区（RA）则东西相似。

非初始辐射剂量估算

根据非初始辐射ERR与初始辐射ERR/Gy的比值，估算各区非初始辐射剂量（Sv）。例如男性RA区ERR 0.191除以0.120/Gy得1.59 Sv，女性0.127除以0.394/Gy得0.32 Sv。这些剂量包括1945年8月至1970年约25年的累积暴露，但主要核素半衰期短（如⁵⁶Mn 2.6 h、²⁸Al 2.2 min），暗示大部分剂量在爆炸后几天内接受。剂量地理分布（图4和附录表A2）显示爆心邻近区剂量高，爆心西侧2 km处剂量亦高（男性超2 Sv），而东侧1.2 km以外剂量极低（<0.01 Sv）。

讨论

日本实体癌风险背景

日本国立癌症中心估计2009-2013年广岛县SMR男性0.971、女性0.911。本研究中对照区SMR更低（男0.831、女0.813），可能源于持有幸存者证书带来的免费医疗检查和治疗益处，而非辐射 hormesis 效应。需进一步研究此现象是否特异于实体癌死亡或也见于癌症发病和其他慢性疾病。

ERR地理分布因素

实体癌死亡风险在爆心西郊升高，与爆炸当日东风将放射性微粒向西输送、伴随“黑雨”沉降的地理事实一致。爆心区ERR点估计提示非初始辐射贡献与初始辐射相当，但缺乏统计学显著性，因邻近爆心样本少且初始剂量与距离多重共线性。尽管非线性剂量反应模型或更高中子RBE（>10）可解释爆心邻近区ERR升高，但爆心1.2 km以西西侧ERR升高仍需中子活化产生的次级辐射解释。

非初始辐射剂量个体差异

非初始辐射剂量依赖暴露时间长度，爆炸后行为（如救援搜索）是重要影响因素，与年龄和性别相关。剂量估算显示男性多数区域剂量为女性数倍（图4和附录表A2），暗示男性可能更活跃。大保医生的急性症状研究也提示非初始辐射健康效应更依赖个体行为而非距离。但缺乏详细数据阻碍了按暴露年龄的精细分析。

非初始辐射源

既往研究估计进入爆心区者的非初始辐射剂量仅数十mGy，而本研究估算值（爆心邻近区女性>300 mSv、男性>1.5 Sv；爆心西侧2 km处女性>400 mSv、男性>2.0 Sv）远高于既往，差异可能源于既往未考虑吸入放射性尘埃（微颗粒）的暴露。本研究提示吸入放射性颗粒的贡献可能被低估。田中等人对马绍尔群岛核试验暴露渔民的稳定染色体畸变研究（60年后）发现暴露组畸变率显著高于对照，主要核素如⁵⁶Mn和²⁸Al可能是重要源项。松浦和大谷的研究显示8月6日进入者风险显著高于8月9日后进入者，半衰期较长的²⁴Na（15.0 h）效应可能较小。广岛案例中，含²⁸Al和⁵⁶Mn的微颗粒可能导致显著辐射暴露和癌症风险增加。星野等人的大鼠实验提示热颗粒的健康效应比均匀γ射线暴露高20倍。

研究局限性

本队列始于1970年，缺少1945-1969年死亡记录，对短潜伏期癌症（如甲状腺癌）的死亡率-剂量因果关系可能有 distort，但多数实体癌潜伏期超25年，影响较小。需注意二战结束后25年间的各种偏倚。非初始辐射剂量率和持续时间深受个体行为影响，变异大。精确计算个体剂量几乎不可行，因爆炸后局势混乱。需进一步努力实现更准确的个体剂量和风险评估。

结论

本研究指出广岛原子弹幸存者实体癌死亡的地理和性别差异无法仅用初始辐射解释，非初始（残余）辐射——源自放射性微粒随风雨向西扩散沉降—— likely 贡献了西侧观察到的ERR升高。分析揭示了原子弹爆炸产生的非初始辐射的额外健康效应。这些发现对更可靠评估核武器潜在风险、讨论未来核应急中最小化医学后果的有效措施具有价值。需进一步努力精确确定非初始辐射剂量分布、解释特定癌症的剂量依赖超额死亡风险，并开展相关流行病学和动物研究阐明吸入摄入放射性微颗粒的生物效应。