综述：心肌细胞线粒体动力学调控：对心脏健康与疾病的意义

本综述系统探讨了心肌细胞中线粒体分裂与融合（线粒体动力学）的分子机制及其在心脏疾病中的关键作用。重点解析了Drp1、Mfn1/2、OPA1等核心蛋白的调控网络，及其通过影响能量代谢、钙稳态、ROS平衡和线粒体自噬（mitophagy）参与心力衰竭、缺血/再灌注损伤（I/R）、糖尿病心肌病和脓毒症心肌损伤的病理过程。文章进一步评述了靶向线粒体动力学（如使用Drp1抑制剂mdivi-1）作为新兴治疗策略的潜力与挑战，为心脏疾病的精准干预提供了重要理论依据。

　　

1 Introduction

线粒体是细胞能量代谢的核心细胞器，参与细胞呼吸、分化、凋亡和钙信号传导等多种关键功能。其形态与功能密切相关，由外膜（OMM）、内膜（IMM）、膜间隙和基质构成，并含有独立的mtDNA。在心肌细胞（Cardiac Myocytes, CMs）中，线粒体密度高达细胞体积的40%，根据其分布和功能可分为肌原纤维间（Interfibrillar, IFM）、肌膜下（Subsarcolemmal, SSM）和核周（Perinuclear, PNM）三个亚群，分别负责为收缩装置供能、调控离子跨膜运输和核过程供能。线粒体通过持续的分裂与融合过程——即线粒体动力学（Mitochondrial Dynamics）——维持其质量、形态和功能稳态，这对心脏的正常功能至关重要。

2 Mitochondrial dynamics and myocardial function: theoretical foundations

2.1 Evolution of mitochondrial dynamics concepts in cardiac cells

传统观点认为成年心肌细胞中的线粒体是静态的，但近年研究证实它们具有显著的动态特性。早期研究在成年大鼠心肌细胞和非搏动性HL-1细胞中定量评估了线粒体的空间分布和运动性。尽管对体内基因操作的研究最初未能提供线粒体动态的直接证据，但它们揭示了动力学因子在调控线粒体质量中的作用，提示靶向这些蛋白可能发现新的生物学功能。

2.2 Mitochondrial dynamics

线粒体是高度动态的细胞器，常形成相互连接的网状结构，通过分裂（Fission）和融合（Fusion）过程不断重塑。线粒体动力学（包括分裂、融合和运输）是其质量控制（Quality Control）的核心。线粒体外膜融合由Mitofusin 1和2（Mfn1/2）介导，其HR1（Heptad Repeat Domain 1）结构域通过整合膜脂质破坏双分子层稳定性，促进膜融合。内膜融合则由OPA1（Optic Atrophy 1）介导。分裂则由胞质蛋白Drp1（Dynamin-related protein 1）主导，它被招募到线粒体外膜上，在Fis1、MFF1等蛋白辅助下寡聚化，水解GTP，驱动膜收缩和分裂。内质网（ER）与线粒体接触位点（MERCs）以及肌动蛋白细胞骨架产生的力也参与分裂过程。这些动态过程对mtDNA分离、线粒体自噬（mitophagy）、凋亡、钙调节和代谢物分布等至关重要，其失衡会导致炎症、心力衰竭等病理状态。

3 Important molecules affecting mitochondrial dynamics

3.1 Drp1, role of Drp1 in mitochondrial dynamics, how Drp1 activity is regulated

Drp1是发动蛋白超家族的GTP酶，是线粒体分裂的核心执行者。其活性受多种翻译后修饰精细调控，包括磷酸化（如Ser⁶¹⁶激活，Ser⁶³⁷抑制）、泛素化、SUMO化等。它通过线粒体分裂因子（如Fis1, MFF1, Mid49, Mid51）被招募至OMM，并在ER接触点寡聚成螺旋结构，驱动分裂。Drp1在细胞中扮演双重角色：适度分裂对维持线粒体数量、分布和功能稳态至关重要，可激活保护性信号通路（如RISK、CREB）；但过度激活则会促进凋亡，例如通过促进Bax寡聚化和细胞色素c释放。研究还发现一个位于IMM的蛋白MTFP1（MTP18），受PI3K/Akt/mTOR通路调控，能促进Drp1寡聚化组装，是分裂过程的关键下游因子。心肌细胞特异性敲除Drp1会导致线粒体质量控制和自噬受损，出现异常增大的线粒体，最终通过mPTP opening引发程序性坏死、纤维化和心力衰竭，凸显其基础活性对心脏存活必不可少。

3.2 Mitofusin-1/2 (Mfn1/2), role of Mfn1/2 in mitochondrial dynamics, how Mfn1/2 activity is regulated

Mfn1和Mfn2是介导线粒体外膜融合的GTP酶，以同源或异源二聚体形式发挥作用。除融合功能外，它们还促进心肌线粒体与肌质网（SR）的相互作用，增强钙信号传导。两者转录受PGC1α调控，其蛋白稳定性受泛素-蛋白酶体途径（如Parkin, BAT3）调节。功能上二者存在冗余但也有差异：Mfn1 GTP酶活性更高，主要负责OMM重塑。在心脏中，单独敲除任一mitofusin可被另一者部分代偿，但双敲除会导致线粒体变小、呼吸受损、ROS升高，并迅速引发致命心衰。在Drosophila中敲除其同源基因MARF会导致线粒体去极化、ROS增加和心脏超收缩。

3.3 OPA1, role of OPA1 in mitochondrial dynamics, how OPA1 activity is regulated

OPA1是定位于IMM和膜间隙的GTP酶，负责内膜融合和嵴结构维持。其活性受蛋白酶OMA1和YME1L在S1和S2位点的切割调控，产生可溶性的短形式（S-OPA1）。OPA1通过形成复合物维持紧密的嵴连接，调控凋亡性嵴重塑，增强呼吸效率，减少ROS产生和细胞色素c释放。OPA1过表达可对抗缺血损伤，诱导生理性心脏肥大；而其减少会导致融合受损、嵴结构破坏、呼吸功能障碍和ROS增加。OPA1杂合缺失（OPA1^+/-）小鼠在1岁龄时出现心脏功能下降、线粒体碎片化、mtDNA拷贝数减少，并对I/R损伤更敏感。OPA1突变则导致常染色体显性视神经萎缩（DOA）。

4 Imbalance of mitochondrial fission and fusion in myocardial pathologies

4.1 Sepsis

脓毒症相关器官衰竭与ROS增加和线粒体功能障碍有关。其中心肌损伤与线粒体动力学失衡相关，表现为Mfn2 mRNA减少和Drp1 mRNA增加，导致线粒体碎片化。研究还发现MFN2剪接变体ERMIT2/ERMIN2对维持ER-线粒体束缚和钙转移至关重要。Drp1抑制剂mdivi-1（后被证实其主要通过抑制复合物I逆转电子传递（RET）产生的ROS起作用，而非特异性抑制Drp1）在脓毒症模型中能保护线粒体功能、减轻凋亡。RCAN1缺失则通过加速病理性分裂加重脓毒症心脏重构和功能障碍。

4.2 Myocardial ischemia/reperfusion injury

I/R损伤与线粒体分裂/融合动力学失调密切相关。缺血细胞中线粒体经历Drp1依赖性分裂，促进ROS产生、钙超载和舒张功能受损。抑制Drp1（通过显性负突变体、mdivi-1或特异性抑制剂P110、Drpitor1a）或抑制复合物I超氧化物产生的S1QELs，能减小梗死面积、改善心脏功能、延迟mPTP开放。缺血预适应（IPC）通过增强OPA1和MFN2依赖的融合实现心脏保护。免疫蛋白酶体亚基β2i通过调节线粒体融合减轻I/R损伤。OPA1过表达或抑制其介导的嵴重塑通路也能对抗缺血损伤。但需注意，Drp1的基础活性对维持线粒体自噬和ATP合成可能是必需的。

4.3 Diabetic myocardial dysfunction

糖尿病（类型1、2）和肥胖中的心肌病变与线粒体功能障碍有关，表现为线粒体损伤、去极化、脂肪酸氧化受损、氧化磷酸化能力下降和ROS增加。糖尿病患者心肌细胞中融合蛋白（Mfn2, Mfn1, OPA1）表达减少，分裂增强，导致线粒体碎片化。MFN2减少还会损害ER-线粒体脂质转移，诱导ER应激和炎症。高糖环境导致心肌细胞线粒体变短变小，β细胞中OPA1水平在糖尿病发生前就下降。线粒体动力学与ROS产生存在双向关系。抑制分裂可改善胰岛素信号和敏感性，减少ROS和细胞死亡；提升OPA1水平可防止高糖诱导的碎片化和功能障碍。脑钠肽（BNP）通过激活PKG-STAT3通路促进OPA1介导的融合，对糖尿病心肌病起保护作用。

4.4 Doxorubicin-induced myocardial apoptosis

阿霉素（Doxorubicin, DOX）的心肌毒性部分源于其线粒体损伤，导致氧化磷酸化受损、ATP减少、mtDNA损伤、ROS增加和钙超载。其病理涉及线粒体生物发生失调和加速的碎片化。DOX处理降低融合蛋白（Mfn1, Mfn2, OPA1）水平，使平衡向分裂倾斜。这种分裂与细胞分裂或凋亡无关，但可能与线粒体自噬相关，是一种应激适应反应。靶向线粒体质量控制系统是潜在治疗策略：mdivi-1通过抑制Drp1磷酸化和分裂减轻毒性；环孢素A（Cyclosporine A）通过上调Mfn2和OPA1维持融合；褪黑素（Melatonin）和二甲双胍（Metformin）可增强线粒体生物发生。敲低Mtfp1也能减少DOX相关的心肌细胞丢失。

5 Conclusion

线粒体动力学由Drp1、Mfn1/2和OPA1等蛋白精密调控，对维持心脏能量生产、质量控制和细胞存活至关重要。其平衡破坏是多种心肌疾病的核心致病机制。靶向这些动力相关蛋白（如使用Drp1抑制剂或增强OPA1/Mfn2的策略）在临床前模型中展现出治疗潜力。然而，这些蛋白在融合、分裂、自噬和凋亡中的多功能性和双重角色使干预变得复杂。未来的研究需优先阐明这些过程的组织特异性调控和疾病进展中的时序动力学，并开发精准策略以恢复线粒体和心脏功能，同时不损害必要的细胞活动。