中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）与非酒精性脂肪肝患者全因及心血管死亡风险的相关性研究

本研究发现，中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）作为新型炎症标志物，与美国非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的全因死亡率和心血管疾病（CVD）死亡率显著相关。研究基于NHANES大样本数据，通过多变量Cox模型与限制性立方样条分析，揭示NPAR与死亡风险之间存在J型非线性关系（Pnonlinear=0.003），为NAFLD患者的风险分层提供了低成本、易获取的生物标志物。

　　

引言

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种全球性代谢性疾病，其特征是肝实质细胞脂肪变性，与脂肪积累、氧化应激、不良生活方式、肠道菌群失衡和胰岛素抵抗等多种因素相关。作为全球最常见的慢性肝病之一，NAFLD的全球患病率高达25.24%，且存在显著的地域差异。过去20年间，NAFLD相关死亡率上升了58%，对患者生活质量及社会医疗负担造成严重影响。心血管疾病、糖尿病和肥胖等肝外疾病对NAFLD患者的死亡率具有重要影响。因此，寻找一种易于测量且成本效益高的风险评估参数成为临床迫切需求。

中性粒细胞百分比与白蛋白比值（NPAR）是近年来提出的反映全身炎症和免疫应答的复合血液生化指标。它易于获取，已被证明在心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和代谢综合征等多种疾病的风险评估中具有潜在价值。既往研究表明，NPAR可作为NAFLD的生物标志物，在慢性肝病的临床诊断中显示出较高的预测价值。然而，关于NPAR与NAFLD患者死亡率关联的研究尚属空白。本研究旨在基于美国国家健康与营养调查（NHANES）这一具有全国代表性的大规模人群数据库，探讨NPAR与NAFLD患者全因死亡及心血管死亡之间的关联。

研究方法

研究设计与人群

本研究基于NHANES 2003–2018年共8个周期的数据，初始纳入80,312名参与者。排除35,522名20岁以下个体后，进一步排除26,404名US-FLI评分不全或低于30的个体，保留6,317名US-FLI评分≥30的参与者。随后排除140名HBV或HCV阳性者、970名重度饮酒者（男性＞30克/天，女性＞20克/天）以及364名妊娠期妇女或关键变量缺失者，最终纳入4,906名NAFLD患者。

NAFLD的诊断

采用美国脂肪肝指数（US-FLI）作为NAFLD的诊断标准。US-FLI的计算公式整合了种族、年龄、γ-谷氨酰转移酶、腰围、胰岛素和血糖等多个代谢指标和人口学因素。其计算公式为：

US-FLI = e^{?0.8073×非西班牙裔黑人+0.3548×墨西哥裔美国人+0.0093×年龄+0.6151×ln(γ-谷氨酰转移酶)+0.0249×腰围+1.1792×ln(胰岛素)+0.8242×ln(血糖)?14.7812} / (1 + e^{?0.8073×非西班牙裔黑人+0.3548×墨西哥裔美国人+0.0093×年龄+0.6151×ln(γ-谷氨酰转移酶)+0.0249×腰围+1.1792×ln(胰岛素)+0.8242×ln(血糖)?14.7812}) × 100

US-FLI评分≥30且排除其他肝病因素后定义为NAFLD。

终点事件定义

死亡率数据来自国家死亡索引（NDI），随访至2019年12月31日。全因死亡包括所有原因的死亡；心血管死亡（CVD mortality）特指由心血管疾病（ICD-10编码I00–I09、I11、I13、I20–I51）和脑血管疾病（编码I60–I69）导致的死亡。

NPAR的计算与协变量

NPAR的计算公式为：中性粒细胞百分比（%）× 100 / 白蛋白（g/dL）。协变量包括年龄、性别、种族、婚姻状况、教育水平、吸烟状况、家庭收入、体重指数（BMI）、糖尿病、高血压、心血管疾病、肾脏疾病、体力活动水平以及多项生化指标（如HDL、LDL、ALT、AST、肌酐、尿素氮、尿酸和甘油三酯）。

统计分析

采用加权Cox比例风险模型评估NPAR与死亡风险的关系，并建立三个逐步调整的模型：模型1未调整任何变量；模型2调整基本社会人口学变量（年龄、性别、种族）；模型3进一步调整教育水平、婚姻状况、家庭收入、吸烟、BMI、高血压、心血管疾病、糖尿病、肾脏疾病、体力活动及多项生化指标。采用限制性立方样条（RCS）分析NPAR与死亡风险之间的非线性关系，并运用阈值效应分析确定拐点。使用Kaplan–Meier曲线比较不同NPAR分组的累积生存率，并通过时间依赖性ROC曲线评估NPAR在不同时间点对死亡风险的预测效能。

研究结果

基线特征

共纳入4,906名NAFLD患者，平均年龄54.51±16.57岁，其中男性2,620人（55.06%），女性2,286人（44.94%）。按NPAR四分位数分组后显示，较高NPAR水平的患者往往年龄更大、女性比例更高、非西班牙裔白人居多，且更易患有高血压、糖尿病和心血管疾病。生化指标方面，随着NPAR升高，LDL、AST、ALT、尿酸、肌酐和甘油三酯水平呈下降趋势。

NPAR与死亡风险的关联

中位随访94.5个月期间，共记录739例全因死亡（15.1%）和239例心血管死亡（4.9）。多变量调整后（模型3），NPAR每升高1单位，全因死亡风险和心血管死亡风险分别增加13.9%（HR=1.139, 95%CI: 1.084–1.196）和20.9%（HR=1.209, 95%CI: 1.107–1.320）。按NPAR四分位分组后，最高分位组（Q4: 15.96–26.83）相比最低分位组（Q1: 0.18–12.63），全因死亡风险HR=1.979（95%CI: 1.436–2.729），心血管死亡风险HR=2.678（95%CI: 1.428–5.024）。

限制性立方样条分析显示，NPAR与全因死亡风险呈J型非线性关系（P_nonlinear=0.003），阈值分析确定拐点为12.535。当NPAR≥12.535时，每升高1单位，全因死亡风险增加16.7%（HR=1.167, 95%CI: 1.129–1.206）；而NPAR与心血管死亡之间未发现非线性关系（P_nonlinear=0.121）。

生存分析与预测效能

Kaplan–Meier曲线显示，随着NPAR水平升高，累积生存率显著下降（log-rank检验P＜0.001）。时间依赖性ROC分析表明，NPAR对1年、3年和5年全因死亡的AUC分别为0.736、0.671和0.657；对心血管死亡的AUC分别为0.679、0.659和0.686。

亚组分析与稳健性检验

亚组分析显示，NPAR与全因死亡风险的关联在种族、BMI和糖尿病等亚组中存在交互作用（P_interaction＜0.05）。敏感性分析包括采用不同NHANES周期数据、未加权Cox模型、排除早期死亡个体以及排除基线合并肝硬化和癌症患者，结果均保持稳健。

讨论

本研究首次在大规模NAFLD人群中系统评估了NPAR与全因死亡和心血管死亡风险之间的关系。NPAR作为炎症和营养状态的复合指标，其升高与死亡风险显著相关，机制可能与肝脏合成功能下降、系统性炎症加剧及营养不良有关。白蛋白水平降低反映肝功能障碍和炎症状态，而中性粒细胞百分比升高则表示免疫激活和炎症反应加剧。二者结合而成的NPAR能更全面反映患者的病理生理状态。

本研究优势在于基于具有全国代表性的大样本数据库，采用多种统计方法验证了NPAR与死亡风险的独立关联，并揭示了其非线性特征。结果提示NPAR可作为NAFLD患者风险分层的低成本、易获取生物标志物，具有较高的临床转化潜力。

局限性

本研究仍存在若干局限：首先，数据仅来自美国人群，结果外推至其他种族需谨慎；其次，仅使用基线NPAR值，未能反映其随时间动态变化；第三，观察性研究设计无法确立因果关系；最后，尽管调整了大量混杂因素，仍可能存在未测量的混淆变量。

结论

NPAR与美国NAFLD患者的全因死亡和心血管死亡风险独立相关，且与全因死亡之间存在J型非线性关系。这一易获取的血液指标有望成为NAFLD患者风险预测和临床管理的重要工具。