基于深度学习算法解析2型糖尿病主要并发症的临床风险谱：共享与独特风险因素的识别与验证

本研究运用多种机器学习算法（XGBoost、LightGBM、Random Forest、TabPFN、CatBoost）对1448例T2DM患者数据进行分析，系统评估糖尿病肾病（DN）、视网膜病变（DR）、周围神经病变（DPN）及糖尿病足（DF）的风险特征。研究识别出33个风险因子（含6个共享因子如UACR、糖尿病病程等），模型性能优异（如DN的AUC达0.905），并通过SHAP分析揭示并发症特异性风险机制，为T2DM多并发症的个性化风险分层与早期干预提供了数据驱动的新策略。

　　

引言

糖尿病已成为全球健康危机，尤其2型糖尿病（T2DM）患者数量持续增长，预计2045年全球患者将达7.83亿。T2DM的主要并发症包括糖尿病肾病（DN）、视网膜病变（DR）、周围神经病变（DPN）和糖尿病足（DF），这些并发症显著增加患者致残和死亡风险。DN是发达国家终末期肾病的主因，DR导致视觉损伤和失明，DPN随病程延长发病率升高，约50%的T2DM患者会发生神经病变，而DF则是最严重的并发症之一，常导致残疾和死亡。老年T2DM患者尤其易出现肾功能下降，早期干预对并发症管理至关重要。然而，传统风险模型如逻辑回归和Cox比例风险模型在捕捉风险因子（如HbA1_c、血压、血脂）与并发症间的非线性关系时存在局限，且多数研究仅关注单一并发症，忽视了共享病理生理通路（如高血糖诱导的内皮功能障碍在DN、DR和DPN中的作用）。此外，超过75%的T2DM患者诊断时已伴有至少一种合并症，44%有两种以上，40%的60岁以上患者有三种及以上长期疾病，这凸显了 holistic 风险管理的必要性。近期研究开始应用机器学习技术，但样本量小、外部验证不足以及时间因素利用不充分仍是挑战。本研究旨在通过多种机器学习算法开发T2DM多并发症风险评估工具，识别共享和独特风险因子，为筛查和干预提供新见解。

材料与方法

研究纳入西安市第九医院2022年1月至2023年12月间的1448例T2DM患者数据，患者年龄≥18岁，符合美国糖尿病协会（ADA）诊断标准，并由两名独立内分泌学家确认，病程至少一年。并发症诊断基于中国糖尿病防治指南（2024年版），排除标准包括数据不完整、并发症信息缺失或其他肾或血管功能障碍主因。数据预处理后，初始152个变量通过相关性分析（|r| > 0.8阈值）去除冗余，最终保留129个特征，分为三组：人口统计学指标（年龄、性别、BMI、糖尿病病程等）、生化标志物（HbA1_c、UACR、血脂谱等）和并发症相关指标（TPOAB、D-Dimer等）。分类变量（如吸烟状态）进行二进制或独热编码，连续变量（如血压、HbA1_c）通过Z-score标准化。缺失值率<5%，使用多重插补链式方程（MICE）处理，并通过完整案例分析验证插补影响。模型构建采用五种机器学习算法：XGBoost、LightGBM、Random Forest、CatBoost和TabPFN，针对DF的类别不平衡应用SMOTE过采样和类别权重调整。数据集按70%训练和30%测试分割，5折交叉验证确保稳定性，性能评估指标包括准确度、精确度、召回率、F1分数和ROC-AUC。使用SHapley Additive exPlanations（SHAP）分析结合XGBoost模型解释特征重要性，逻辑回归作为基准比较。所有分析使用R 4.3.3和Python 3.7.7完成。

结果

患者基线特征显示，中位年龄54.0岁，男性占66.9%，训练集（N=1013）和测试集（N=435）在年龄、吸烟、饮酒、糖尿病病程（中位数8.0年）、腰围、BMI和腰臀比（WHR）上无显著差异。DN、DR、DF和DPN的患病率分别为23.3%、27.2%、2.8%和85.2%。机器学习模型性能优异：对于DN，TabPFN的AUC最高（0.905），Random Forest准确度最高（0.878），XGBoost的F1分数最高（0.703）；对于DR，LightGBM的AUC达0.801，TabPFN准确度0.805；对于DF，经过重采样和惩罚后，Random Forest和TabPFN准确度达0.961，LightGBM的AUC为0.704；对于DPN，TabPFN和CatBoost实现完美召回（1.000）和最高F1分数（0.915）及准确度（0.844）。整体上，TabPFN在多种并发症中表现稳健，而其他算法在特定并发症中各有优势。逻辑回归性能较差，证实机器学习算法的优越性。SHAP分析识别出各并发症的前10重要特征：DN中UACR和Y蛋白最关键；DR中糖尿病病程和TPOAB主导；DF中DN病史、间接胆红素（IBILI）和尿肌酐（U-Cr）关键；DPN中糖尿病病程、收缩压（SBP）和淋巴细胞水平重要。共享风险因子共6个：UACR（DN和DR）、糖尿病病程（DR、DPN和DF）、IBILI（DF和DPN）、DN病史（DR和DF）、U-Cr（DR和DF）和MCHC（DN和DPN）。独特因子包括DN的Y蛋白和肌酐、DR的TPOAB和纤维蛋白降解产物（FDP）、DF的D-Dimer和总甲状腺素（TT4）、DPN的淋巴细胞和SBP。MCHC作为共享因子，较低值增加DN和DPN风险。

讨论

本研究通过机器学习算法系统评估了T2DM主要并发症的风险特征，揭示了并发症特异性和共享的风险谱。SHAP分析突出了各并发症的独特生物学通路：DN与肾脏特异性标志物如Y蛋白和肌酐相关，反映肾小球超滤和肾小管间质损伤；DR风险随糖尿病病程延长而增加，并与TPOAB关联，提示自身免疫过程可能参与视网膜血管炎症；DF风险与IBILI和U-Cr相关，表明代谢和血管因素在足部并发症中的作用；DPN则与糖尿病病程、高血压和淋巴细胞介导的炎症相关，协同加剧神经损伤。模型性能显示，TabPFN和CatBoost在处理分类数据和小样本时表现突出，Random Forest适用于不平衡数据，XGBoost提供高可解释性，LightGBM在DF评估中领先。与传统单一并发症模型相比，本研究提供了 holistic 风险评估框架，整合了T2DM特定变量（如BMI、APOA1），并通过共享因子如UACR和糖尿病病程强调了多并发症管理的必要性。局限性包括单中心横断面设计可能限制泛化性，DF事件数少导致部分指标不完整，缺乏遗传、生活方式和时间动态数据。未来研究应扩大样本、进行多中心验证、整合纵向数据、探索共享通路，并应用堆叠模型提升多病风险评估。总之，这些发现为T2DM个性化风险管理和早期干预奠定了基础，推动数据驱动策略在临床实践中的应用。