基于血栓内及血栓周影像组学与深度学习特征预测急性缺血性脑卒中后恶性脑水肿的多中心CT研究

本研究发现，利用血栓周区域的影像组学（Radiomics）和深度学习（DL）特征构建的机器学习模型可有效预测急性缺血性脑卒中（AIS）后恶性脑水肿（MCE）的发生。逻辑回归（LR）模型在外部验证中表现优异（AUC=0.891），优于单纯血栓内特征模型，凸显血栓周围组织影像特征在早期风险分层中的重要价值，为AIS患者个体化治疗及医疗资源优化提供了新方向。

　　

引言

脑卒中是全球第二大死因，而恶性脑水肿（MCE）是其严重并发症之一，发生率约10%。再灌注后坏死组织可导致24小时内发生恶性水肿。48小时内去骨瓣减压术虽可改善大面积梗死患者的预后并降低死亡率，但不必要的手术具有高度侵入性。因此，早期准确预测MCE至关重要。

CT是卒中患者入院的一线影像学检查手段，可预测缺血脑组织的进展。既往研究多集中于梗死核心区域，对责任血栓及周围组织对卒中后水肿影响的研究较少。缺血性卒中发生时，血脑屏障（BBB）破坏导致血管源性水肿、出血性转化和死亡率升高，这一病理过程受血栓特性影响。血栓周围脑组织特征可更精确反映卒中后脑组织的炎症反应和BBB破坏。从医学图像中提取高维定量影像组学特征和深度学习特征构建机器学习预测模型，具有减少医师主观判断因素、提高准确性的优势。

血栓及血栓周影像组学特征可预测血栓的来源和预后。本研究团队先前研究发现，血栓影像组学特征可预测卒中血栓的来源和组成，结合血栓内和血栓周影像组学特征的逻辑回归模型可有效评估血管内血栓切除术（EVT）后的临床预后。然而，先前研究未涉及深度学习特征。深度学习（DL）特征是指通过多层神经网络自动提取的数据高维表示，可有效捕捉数据中的复杂模式和结构。

深度学习在卒中领域的应用涵盖急性脑梗死检测、病灶分割、阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（ASPECTS）量化和预后预测等多个方面。除影像生物标志物外，临床预测因子（包括意识水平下降、恶心或呕吐和大量吸烟等）也与恶性大脑中动脉（MCA）梗死相关。

本研究旨在填补利用血栓及周围区域的影像组学和深度学习特征预测MCE的研究空白，深入探讨基于CT血栓区域特征预测AIS发展为MCE的可能性，为神经外科医师制定个性化治疗策略提供有力支持。

材料与方法

患者

这项回顾性研究遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其修正案，并获得当地伦理委员会批准。所有参与中心均获得伦理委员会批准，并豁免书面知情同意。我们分析了2018年12月至2023年12月期间三个中心（A：上海交通大学附属第六人民医院，B：南通大学附属医院，C：无锡市第二人民医院）收治的卒中患者数据。

纳入标准：①因前循环大血管闭塞（LVO）导致的急性卒中；②入院非增强计算机断层扫描（NCCT）和计算机断层扫描血管造影（CTA）显示可见血栓；③CT后立即进行EVT；④EVT后24小时内进行随访成像且图像质量足够；⑤完整的人口统计学和临床数据。排除标准：①因运动或金属伪影导致影像清晰度不足；②临床记录不完整。

患者筛选流程见图1。从医疗和随访记录中收集的临床数据包括年龄、性别、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、病变位置、合并症（心房颤动、高血压、高脂血症、糖尿病和冠心病）和吸烟史。MCE定义为中线移位≥5毫米并伴有局部脑肿胀体征，其识别基于随访影像。

CT扫描与血栓分割

使用三家制造商的多探测器CT扫描仪进行NCCT和CTA检查：飞利浦（Brilliance ICT）、东芝（Aquilion ONE/PRIME）和西门子（Somatom Sensation）。血栓分割前，每幅CT图像均经过强度标准化处理。使用ITK-SNAP软件勾画血栓感兴趣区域（ROI）。分割血栓内区域后，通过将初始1毫米ROI的半径扩大自动划分血栓周区域。为确保分割准确性，由两名放射科住院医师（SHW和XYX）对血栓进行分割并达成一致意见，其工作由放射科主治医师（JXJ）审核。评估者对临床细节不知情。

特征提取、选择与模型构建

识别血栓内及周围区域后，使用PyRadiomics提取影像组学特征。将血栓内及周围区域的NCCT和CTA图像裁剪成完全覆盖的二维图像。将每幅图像尺寸调整为224×224，然后输入VGG16模型。从VGG16模型的最终全连接层（fc2）提取特征，从而捕获血栓内和血栓周区域的高级语义表示。最终，分别从NCCT和CTA图像的血栓内和血栓周区域提取了107个影像组学特征和32个深度学习特征。

通过Mann-Whitney U检验保留p<0.05的特征，根据Spearman相关系数剔除相关系数大于0.9的特征以实现降维。使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）进行特征筛选后，将这些特征输入使用11种不同算法的机器学习模型：逻辑回归（LR）、朴素贝叶斯（NB）、支持向量机（SVM）、K近邻（KNN）、随机森林（RF）、极端随机树（Extra-Tree）、XG Boost、Light GBM、梯度提升（GB）、AdaBoost和多层感知器（MLP）。采用五折交叉验证方法验证各模型的预测性能。使用马修斯相关系数（MCC）筛选构建机器学习模型的最佳算法。使用受试者操作特征曲线（ROC曲线）下面积（AUC）、准确度、精确度、特异性等指标评估这些模型的性能。使用DeLong检验统计评估机器学习模型（血栓内、血栓周和组合模型）预测性能的差异。本研究的工作流程见图2。

统计分析

根据情况采用t检验、Mann-Whitney U检验或卡方检验分析临床特征。通过进行ROC曲线分析计算AUC、敏感性、特异性、阳性和阴性预测值等指标来评估模型对AIS后MCE的预测性能，并使用DeLong检验比较ROC曲线，通过决策曲线分析（DCA）评估模型的临床效用。

结果

患者特征

本研究根据纳入标准分别筛选了406例AIS患者。将来自中心A的符合条件患者按7:3的比例随机分配到训练组（n=178）和测试组（n=77），而来自中心B和C的患者组成验证组（n=151）。脑梗死后MCE发生49例（12.1%）。表1系统展示了按MCE发生情况分类的不同队列患者的详细人口统计学信息。训练队列中美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分存在显著统计学差异。然而，测试和验证队列中的NIHSS评分无显著统计学差异。三组在其他临床特征方面也无显著统计学差异。有关卒中相关特征的详细信息，请参见补充材料。

特征提取与选择

降维后，总共使用12个DL特征和4个影像组学特征（包括9个CTA特征和7个NCCT特征）构建基于血栓内图像特征的机器学习模型。关于基于血栓周图像建立的模型，它们包含14个DL特征和4个影像组学特征（包括10个CTA特征和8个NCCT特征）。同时，根据组合特征开发的模型配备了24个DL特征和8个影像组学特征（包括16个CTA特征和16个NCCT特征）。特征选择见图3A。逻辑回归算法的SHAP摘要点图见图3B。

模型性能与比较

根据MCC值评估了11个分类器的性能。在训练集中，大多数分类器（11个中的8个）表现良好（MCC>0.7）。图4A展示了MCC结果。

在验证集中评估11个模型对于血栓周模型的性能时，LR表现最佳（AUC：0.891，95% CI：0.762–1.000）。对于组合模型，LR也显示出最佳性能（AUC：0.869，95% CI：0.778–0.9618）。对于血栓内模型，SVM表现良好（AUC：0.733，95% CI：0.546–0.921）。图4B展示了AUC结果。考虑到所有因素，选择在预测任务中表现最佳的LR来构建预测模型。有关这些模型的详细信息，请参见表2和补充材料。

在验证集中，LR-intra模型的AUC值最低（0.626），在该任务中表现出相对较弱的性能。LR-combine的AUC值（0.869）接近LR-peri模型。LR-intra与LR-combine之间的比较显示存在显著差异（p=0.007），而LR-intra与LR-peri之间以及LR-combined与LR-peri之间的比较未显示显著差异（p=0.063和p=0.788）。图4C展示了两类SVM和LR模型之间的DeLong检验结果。在模型验证阶段，DCA表明组合模型显示出更高的净收益（0.069），而血栓周模型具有更宽的有效阈值概率范围（0.08–0.97）。具体案例见图5。

讨论

AIS的常见原因是大脑中动脉近端或颈内动脉远端突然阻塞。BBB受损，导致过量水渗入脑组织，死亡率可能高达80%。目前，MCE的临床诊断依赖于通过CT观察中线移位或脑疝，这些通常是疾病的晚期体征。我们研究的主要目的是开发一个模型，用于更早地预测AIS患者EVT后的MCE。在我们的研究中，血栓周模型在验证队列中表现出卓越的预测能力（MCC=0.857，AUC=0.891）。该模型在应用于临床场景时，可以作为早期预测AIS并发症的工具，从而提高AIS患者EVT后的生存质量。

先前开发的模型主要提取NCCT图像脑梗死区域的图像特征或分割NCCT图像的大脑中动脉供血区域。然而，在CT图像上准确描绘梗死区域很困难，难以推广。Zhang等人基于NCCT图像脑梗死区域构建了机器学习模型来预测MCE的发生。该模型的AUC为0.912，显示出良好的预测能力。Fu等人评估了NCCT大脑中动脉供血区域的IP–NWU值对MCE的预测能力。影像组学模型的最大AUC为0.96。然而，这些研究忽略了责任血管对脑梗死预后的影响，并且关于血栓区域深度学习特征的研究很少。此外，Sarioglu等人发现基于血栓的影像组学特征可以有效预测AIS患者的首次通过效应（FPE）。Xiong等人也报告了类似的发现。当患者发生AIS时，血栓引起的脑组织缺血缺氧会损害BBB，由于血管通透性增加导致血浆中的大分子泄漏到脑组织间质中。血栓引起的炎症反应会进一步损害血管内皮细胞并加剧血管源性脑水肿。血运重建后的再灌注也可能加重脑损伤，从而引发或加剧脑水肿。血栓周围区域包括血管壁细胞和血管周围脂肪等结构。由此可见，血栓周围的影像组学特征可以有效预测MCE，并且这种预测是可解释的。Li等人对EVT前CT扫描的相关研究进行了回顾性分析。研究表明，结合血栓内和血栓周影像组学特征的LR模型在预测血栓切除术预后方面非常有效，在验证队列中AUC值高达0.87。Lu等人开发了一个两阶段深度学习模型来识别NCCT中的早期隐匿性AIS。然而，我们尚未见到任何基于血栓深度学习特征的相关研究。受这些研究的启发，我们利用从NCCT和CTA的血栓及其周围区域提取的影像组学和深度学习特征，构建了用于预测MCE的机器学习预测模型。

NCCT和CTA影像组学的整合利用常规临床成像实现快速MCE风险分层，无需额外扫描。这种方法无缝融入急性卒中工作流程，这两种模式都是标准采集的。通过从现有数据中提取预测性血栓内和血栓周特征，我们的模型在图像初始解读期间生成实时风险评分。这有助于早期、有针对性的干预措施——例如对高风险患者加强神经监测或避免对低风险病例进行不必要的减压手术——同时在时间紧迫的环境中优化资源分配。未来的自动化可以进一步简化这一过程，将标准成像转变为个性化卒中护理的预后工具。

与复杂模型相比，LR因其统计简单性、可解释性和在二分类任务中的稳健性能而受到青睐。尽管复杂模型如SVM、KNN、RF、Extra Trees、XG Boost、MLP、GB、NB和AdaBoost在处理高维数据方面具有优势，但在没有大量数据和仔细调整的情况下容易过拟合。由于Light GBM模型在本实验的不同队列中表现不佳，这可能与数据的特征分布、样本量、噪声以及模型的参数设置等因素有关，在未来的相关研究中应避免使用该模型。而LR在验证队列中的一致性能证实了其在临床诊断中的适用性和可靠性。鉴于其在不同数据集上的有效泛化能力，选择LR是合理的。

在验证队列中，与仅使用血栓内区域和组合区域相比，血栓周区域的影像组学特征显著提高了对急性脑梗死后MCE的预测能力（AUC：0.891，95% CI：0.761至1.000）。在验证中，血栓周模型的高MCC（0.857）相对于组合模型（0.41）反映了其在该队列中的完美特异性。虽然AUC值相当（0.891 vs. 0.869），但优先避免过度治疗的临床医生可能会选择血栓周模型，因为它具有极高的特异性。相反，强调早期病例发现的场景可能容忍组合模型较低的特异性以换取其更高的敏感性。在模型验证期间，组合模型表现出比血栓周模型更高的净收益（0.069），而血栓周模型表现出更宽的有效阈值概率范围（0.08–0.97）。因此，临床医生在临床决策中应采用净收益和阈值概率范围的双重考虑。例如，整合组合模型和血栓周模型的互补优势可能会优化风险分层。与血栓内影像组学特征不稳定的预测效果相比，从血栓周区域提取的影像组学特征在预测模型中起着重要作用。

在本研究中，除训练队列的NIHSS指数存在显著统计学差异外，其他有或无MCE的临床变量在训练队列或验证队列中均未显示显著统计学差异。尽管本研究具有创新性和重要发现，但仍受各种因素限制。回顾性设计固有地限制了其因果推断能力，相对不足的样本量削弱了结论的普遍性和稳健性。造影剂选择的差异可能会干扰模型的跨场景应用。尽管影像组学特征提取的可靠性很高，但手动绘制ROI可能会引入人为错误和不确定性。未来的工作应探索自动分割技术（例如U-Net、nnU-Net）以提高效率，同时保持诊断严谨性。整合此类深度学习工具是增强大规模应用精度的关键下一步。另一个重要的未来研究方向是精确评估血管地形学差异在该主题中的影响。脑血管的解剖学差异也可以预测脑梗死的预后。未来的研究将调查数据平衡技术（例如SMOTE、类别加权）以进一步增强少数类预测的敏感性。另一个研究方向是对血栓切除标本进行空间多组学分析，以建立影像生物标志物与血脑屏障破坏驱动因素（例如MMP-9、SUR1-TRPM4）之间的关联。尽管如此，包括有限的多中心验证、临床协变量整合不足以及先进混合建模技术的必要性等挑战仍然存在。未来的研究应优先克服这些障碍，以提升研究质量和临床转化价值。

结论

本研究提出的LR模型通过机器学习方法整合了脑梗死后血栓周区域的NCCT和CTA图像特征，提供了一种预测MCE的方法。这可能有助于临床医生更早地决定是否进行去骨瓣减压术或采取其他强化监测措施，最终使卒中患者受益。