基于UNOS数据库分析HLA错配对肾移植后前列腺癌发生率的影响及T细胞疗法的优势

本综述基于美国器官共享网络（UNOS）数据库的大规模回顾性研究，深入探讨了人类白细胞抗原（HLA）错配与肾移植（KT）术后前列腺癌发生风险的关系，并首次揭示T细胞疗法在降低前列腺癌风险中的保护作用（HR 0.89），为移植后肿瘤防控及个体化免疫抑制方案提供关键循证依据。

　　

背景

肾移植（KT）是终末期肾病（ESRD）患者的最佳治疗选择，然而移植后恶性肿瘤发生率显著升高，已成为移植受者第二大死因。其中前列腺癌作为男性第二常见的实体肿瘤，其与移植免疫机制的关系尚未明确。人类白细胞抗原（HLA）作为主要组织相容性复合体（MHC）的表达产物，在移植免疫中起核心作用。既往研究多聚焦HLA错配与急性排斥反应及移植肾存活的关系，而其对移植后肿瘤发生的影响仍属空白。本研究基于UNOS数据库2000–2019年间数据，旨在系统分析HLA错配及亚型错配对肾移植后前列腺癌发生率的影响，并评估诱导疗法中T细胞疗法的潜在保护作用。

材料与方法

研究纳入UNOS数据库中2000年1月至2019年12月期间接受肾移植的成年患者（年龄≥18岁），排除ABO血型不匹配、原发性移植肾无功能、多器官移植、双肾移植及除前列腺癌外其他恶性肿瘤患者。最终纳入267,084例患者，其中1,910例术后新发前列腺癌。收集数据包括患者一般人口统计学特征、社会经济与教育背景、个人疾病史、免疫抑制治疗方案及供受体HLA分型信息。主要观察结局包括5年及10年患者生存率、移植肾存活率及死亡删失移植肾存活率。采用卡方检验、t检验比较基线特征，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Cox比例风险模型分析前列腺癌发生的影响因素。

结果

基线特征与单因素分析显示，前列腺癌组患者平均年龄较大（59岁 vs 51岁），白人比例更高（52.2% vs 49.0%），透析时间较短（2年 vs 3年），高等教育比例（51.0% vs 46.3%）和私人保险覆盖率（42.0% vs 36.3%）更高，既往肿瘤史比例更高（1.0% vs 0.2%），急性排斥反应发生率较低（2.4% vs 9.7%），HLA错配≥3比例更高（82.5% vs 79.3%），且更少使用T细胞疗法（51.7% vs 58.8%）。

生存分析显示，前列腺癌组5年及10年患者生存率（93.4% vs 87.0%；74.4% vs 65.2%）、移植肾存活率（91.9% vs 79.4%；70.4% vs 55.4%）及死亡删失移植肾存活率（96.8% vs 88.0%；88.5% vs 73.1%）均显著高于无肿瘤组。

Cox多因素分析表明，高龄、白人种族、既往肿瘤史、非私人保险、HLA错配≥3及环孢素（CSA）使用显著增加前列腺癌风险；而高等教育、多囊肾所致ESRD、活体移植、T细胞疗法及他克莫司（TAC）使用可降低风险。其中HLA错配≥3为独立危险因素（HR 1.07, 95%CI 1.02–1.11），而T细胞疗法显示保护效应（HR 0.89, 95%CI 0.86–0.91）。进一步时代分层分析显示，2005–2014年间T细胞疗法的保护作用显著，2015–2019年间因随访时间较短未达统计学意义。

亚组分析显示，HLA-A及HLA-B的2错配是前列腺癌的危险因素（HR 1.19, 95%CI 1.01–1.40）；而HLA-DR的1错配和2错配均显著增加风险（HR 1.20, 95%CI 1.03–1.39；HR 1.32, 95%CI 1.13–1.54）。此外，HLA错配≥3亦增加肾癌发生风险（HR 1.05, 95%CI 1.03–1.09），但HLA亚型分析未显示显著性。

讨论

本研究首次系统揭示HLA错配与肾移植后前列腺癌发生的关联，并明确T细胞疗法的保护作用。前列腺癌组生存率较高可能源于定期随访、早期诊断及较低侵袭性，但亦存在 immortal time bias 的潜在影响。从肿瘤免疫学角度，HLA错配≥3常需更强免疫抑制方案，导致免疫监视功能下降，促进肿瘤免疫逃逸。HLA-I类抗原（HLA-A、HLA-B）异常表达可能被肿瘤细胞利用以逃避免疫监测，而HLA-II类抗原（HLA-DR）错配的显著风险提示CD4⁺T细胞在免疫应答中的特殊作用，其机制需进一步基础研究验证。

研究存在一定局限性：HLA匹配与错配分类存在NA值导致的统计不一致性；回顾性设计无法控制所有混杂因素；生存分析中的 immortal time bias 可能高估癌症组生存率。未来需延长随访时间并采用更严谨方法验证结论。

结论

本研究定量分析了基线特征、HLA错配及亚型错配对肾移植后前列腺癌发生率的影响，证实T细胞疗法可降低前列腺癌风险，HLA错配≥3、HLA-A/B 2错配及HLA-DR 1–2错配均为危险因素。研究成果为强调T细胞疗法优势、关注移植中HLA错配问题及前列腺癌患者HLA分型合理选择提供了重要指导。