综述：FCGR2A rs1801274和FCGR3A rs396991多态性与多种自身免疫性疾病关联的Meta分析

本综述通过Meta分析系统评估了FCGR2A（rs1801274）和FCGR3A（rs396991）多态性与自身免疫性疾病（ADs）的关联。研究发现FCGR3A V158等位基因显著增加免疫性血小板减少症（ITP）和类风湿关节炎（RA）风险，而FCGR2A R131对RA具保护作用。研究强调了Fcγ受体（FcγR）基因变异通过调节免疫复合物（IC）清除和炎症反应影响疾病易感性，为靶向治疗提供遗传学依据。

　　

引言

自身免疫性疾病（ADs）以先天性和适应性免疫应答失调为特征，其发病与遗传 predisposition 和环境因素复杂交互作用相关。全球约7.6–9.4%人群受ADs影响，尽管治疗手段进步，其分子机制仍未完全阐明。近年来，遗传学研究揭示了Fcγ受体（FcγR）基因多态性在ADs中的关键作用，尤其是FCGR2A H131R（rs1801274）和FCGR3A F158V（rs396991）这两个单核苷酸变异（SNVs）。

材料与方法

通过系统检索PubMed、Google Scholar、Cochrane Library和Science.gov数据库（2004–2024年），筛选符合标准的病例对照研究。纳入研究需提供FCGR2A/3A多态性与ITP、SLE、RA、GBS或CD关联的基因型数据及OR值。采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）评估研究质量，使用随机效应模型进行Meta分析，计算四种遗传模型（显性、隐性、超显性、等位基因对比）的合并OR值及95%置信区间（CI）。异质性通过I2统计量评估，发表偏倚采用Egger检验。

结果

FCGR2A多态性分析

整体分析未发现FCGR2A H131R与ADs显著关联，但亚组分析显示R131等位基因与RA风险降低相关（等位基因模型：OR=0.86, 95% CI 0.76–0.97；显性模型：OR=0.83, 95% CI 0.69–1.00）。东亚人群中，该多态性与SLE易感性显著相关。

FCGR3A多态性分析

FCGR3A F158V与ITP风险显著相关（显性模型：OR=2.67, 95% CI 1.94–3.67；隐性模型：OR=2.38, 95% CI 1.78–3.19；等位基因模型：OR=1.97, 95% CI 1.70–2.29）。在RA中，VV基因型增加疾病风险（隐性模型：OR=1.36, 95% CI 1.09–1.69；等位基因模型：OR=1.15, 95% CI 1.03–1.29）。欧洲人群数据进一步支持这些关联。

二次分析与异质性

种族亚组分析表明，FCGR2A R131在北非和东亚人群中与ADs易感性相关，而FCGR3A V158在欧洲人群中显著增加整体ADs风险（OR=1.23, 95% CI 1.03–1.47）。敏感性分析证实结果稳健，但存在发表偏倚可能。

讨论

FCGR2A H131R的功能影响

H131R多态性（c.500 A>G）导致FcγRIIa第131位氨基酸替换（组氨酸→精氨酸），显著改变受体对IgG2/IgG3的亲和力。H131变体增强免疫复合物（IC）清除和中性粒细胞活化，但可能促进炎症和组织损伤，与SLE和RA风险相关。R131变体则因IC清除效率降低，增加感染和SLE风险，但对RA具保护作用，可能通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs）释放实现。

FCGR3A F158V的免疫调控

F158V多态性（c.526 T>G）导致FcγRIIIa第158位苯丙氨酸→缬氨酸替换，V158变体对IgG1/IgG3亲和力提高5倍，增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和NK细胞活化。这解释了其与ITP和RA风险的关联，以及抗CD20疗法（如利妥昔单抗）疗效的改善。

协同作用与临床意义

FCGR2A和FCGR3A多态性可能通过协同效应调节IC清除与炎症平衡，例如FCGR2A R131的清除功能缺陷与FCGR3A V158的过度激活结合，加速SLE和RA进展。然而，这些关联受种族、环境和疾病类型影响，需更大样本验证。

局限性

研究间异质性较高，部分ADs（如GBS和CD）样本量不足，且未调整性别、年龄等混杂因素。发表偏倚可能影响结果可靠性。

结论

FCGR3A V158增加ITP和RA风险，而FCGR2A R131对RA具保护作用。这些多态性通过调节FcγR功能影响ADs易感性，但其贡献仅为疾病 pathogenesis 的一部分。未来需大样本研究明确其在不同人群中的效应，为精准医疗提供依据。