综述：运动调节激素与生长因子多维机制在心脏生理适应中的概述

本综述系统阐述了运动通过多维机制（分子、细胞、时间、系统维度）调控激素（如IGF-1、NE、Testosterone、T3、APN、FGF21）与生长因子（如VEGF、NRG1、HGF）网络，诱导生理性心脏肥厚（增强收缩力、促进血管/淋巴管新生、优化线粒体功能、抑制纤维化），为心血管疾病（CVDs）精准运动处方提供理论依据与生物标志物。

　　

2 运动诱导的心肌增殖与生长

长期运动训练可导致典型运动员心脏综合征的形态学适应，包括心肌细胞容积进行性扩大和肌节直径增加。这一适应过程主要表现为左心室肥厚，其程度与运动强度和累积训练时长成正比，且在既定的生理限度之内。这种适应性转变涉及内分泌和旁分泌信号通路的协调激活。具体而言，激素介质和生长因子协同调节分子机制，从而增强心肌收缩性能、改善代谢底物利用并增加心脏功能储备。这些整合性适应共同使心血管系统能够满足持续体力活动期间升高的代谢需求，同时维持血流动力学平衡。

运动刺激关键激素和生长因子的分泌，包括胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、肝细胞生长因子（HGF）、睾酮、神经调节蛋白-1（NRG1）和三碘甲状腺原氨酸（T₃）。它们与其同源受体结合，激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）/细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）信号级联。这些通路共同协调心肌细胞的增殖和肥厚性生长。同时，运动诱导心肌细胞旁分泌血管内皮生长因子（VEGF）的释放，VEGF与内皮细胞表面受体结合，启动Notch信号传导。这种细胞间交叉对话促进了内皮NRG1的释放，它与循环中的NRG1一起，放大了心肌细胞中ErbB介导的信号传导，从而为适应性心脏适应建立了一个协调的微环境。

2.1 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）

IGF-1是一种多功能肽类激素，通过IGF-1受体（IGF1R）介导的信号通路调节心脏代谢稳态、肥厚适应、细胞衰老和凋亡。先前的研究报道，中等强度的有氧运动能增强心脏中IGF-1和IGF1R的表达。例如，一项为期4周的游泳训练方案显著提高了斑马鱼心肌IGF-1的mRNA水平。部分IGF-1缺陷的小鼠模型则表现出心脏功能受损和纤维化（病理性）重塑。从机制上讲，IGF-1通过胰岛素受体底物1（IRS1）和2调节心脏质量和功能，因为两种IRS亚型的基因敲除会消除运动诱导的生理性肥厚。磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）轴是IRS信号下游的一个关键靶点，控制着心肌的生长动力学。该通路的失调，表现为PI3K活化减少和Akt去磷酸化增加，会显著损害心脏对运动的适应。

此外，细胞外信号调节激酶（ERKs）是IGF-1诱导生理性心肌细胞肥厚的补充信号介质。这些丝裂原活化蛋白激酶在生理性和病理性心脏重塑中扮演双重角色。值得注意的是，MEK/ERK级联与PI3K/Akt信号协同作用，协调心肌细胞生长和增殖的转录调控，形成一个整合的信号网络，调节对血流动力学应激的肥厚反应。

2.2 睾酮

睾酮是一种由 Leydig 细胞、卵巢和肾上腺皮质产生的类固醇激素，通过减轻纤维化重塑和氧化应激发挥心脏保护作用。急性高强度抗阻运动会迅速引起睾酮激增，这主要由下丘脑-垂体-性腺轴的激活介导，以及在剧烈体力消耗期间血浆性激素结合球蛋白水平的短暂下降。雄激素信号增强了心脏IGF-1的表达，在临床前模型中，补充睾酮会诱导心肌质量和IGF-1含量的剂量依赖性增加。在分子水平上，睾酮与心肌细胞中的核雄激素受体（AR）相互作用，触发MEK/ERK1/2信号传导，从而激活mTORC1/S6K1通路，最终驱动生理性肥厚的发展。

2.3 甲状腺激素

甲状腺激素是心脏形态发生和代谢调节必需的核受体配体，主要通过甲状腺素（T₄）在外周经2型脱碘酶作用转化为具有生物活性的三碘甲状腺原氨酸（T₃）来发挥作用。急性中等到剧烈强度的有氧运动会引起血清T₃、T₄和促甲状腺激素水平的短暂升高。这些激素与心脏甲状腺激素受体TRα1（定位于细胞核和细胞质）和TRβ1结合。进而，TRα1在T₃结合后启动快速的PI3K激活和随后的Akt-mTOR-S6K通路刺激。同时，T₃促进心肌细胞中ERK的磷酸化，建立了一种协同信号机制，增强蛋白质合成和收缩 machinery 的适应，最终改善心脏收缩力。

2.4 神经调节蛋白-1（NRG1）

NRG1是心血管系统中表皮生长因子家族的关键成员，调节多个心脏过程，包括心肌代谢、细胞增殖和再生。长期运动训练增强了NRG1/ErbB信号传导，因为该通路的药理学抑制会取消运动介导的啮齿类动物模型心脏修复。具体而言，内皮来源的NRG1通过旁分泌信号发挥作用，与邻近心肌细胞上的ErbB3/ErbB4受体结合，启动ErbB2异源二聚体的形成。这些受体复合物，特别是ErbB2/ErbB4异源二聚体，通过激活下游PI3K/Akt信号传导对心肌细胞增殖至关重要，该信号进而协调心室肌细胞的分化和肥厚性生长。

2.5 肝细胞生长因子（HGF）

HGF具有多效性心脏保护作用，包括抑制凋亡和自噬、促进血管生成、抑制纤维化和炎症、调节免疫功能以及刺激心肌细胞再生。长期有氧运动显著上调心肌HGF的表达。从机制上讲，HGF信号由c-Met酪氨酸激酶受体介导。配体结合后，受体自身磷酸化启动PI3K/Akt信号级联的激活。值得注意的是，转基因HGF过表达通过增强血管生成、减少心肌细胞凋亡和恢复心室收缩功能，改善了小鼠模型的心肌梗死后恢复。

新兴证据表明，不同的运动模式会在不同人群中引发不同的内分泌和心血管调整，这可能影响心肌增殖和生长的结果。因此，运动处方应根据个人健康状况进行个性化定制。在心肌梗死恢复期的患者中，低强度有氧训练主要升高IGF-1和NRG1水平，同时减轻运动诱发的心血管风险。在血压正常个体中，急性和慢性的有氧或抗阻训练都能促进心血管适应，其中高强度抗阻训练在增强合成代谢激素谱（IGF-1、睾酮）方面表现出更优的效果，而HGF在长时间耐力运动后达到峰值水平。值得注意的是，肥胖人群经历急性运动诱导的内分泌失调，表现为儿茶酚胺反应增强以及睾酮、生长激素和甲状腺素的异常波动。相比之下，系统性的运动训练可恢复内分泌稳态，显著改善该人群的激素平衡和代谢调节。

3 运动诱导的心血管生成和淋巴管生成

体力训练通过新生血管形成和侧支血管形成，增强冠状动脉血管舒张，改善心肌灌注，并刺激毛细血管网络扩张。心脏淋巴管调节间质液清除，将心内膜下引流导向心外膜收集器，最终通过纵隔淋巴结引流入静脉系统。运动诱导的淋巴管生成作为一种适应性机制，可减轻炎症细胞浸润、抑制纤维化重塑并减少心肌水肿。此外，它在缺血性心肌病中提供治疗益处。

这种协调的血管-淋巴管适应受运动调节的儿茶酚胺和生长因子如血管内皮生长因子（VEGF）和HGF的调控。

3.1 VEGF

VEGF家族通过受体特异性相互作用协调血管和淋巴管发育：VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子（PlGF）结合VEGFR1，而VEGF-C和VEGF-D选择性激活VEGFR3。VEGFR2是协调血管生成的关键受体。在VEGFR1缺陷或VEGF-B/PlGF生物利用度升高的情况下，VEGF对VEGFR2的结合亲和力增强，导致更高的激活效能和放大的血管生成过程。运动诱导心肌细胞来源的VEGF旁分泌信号，激活内皮VEGFRs，刺激PI3K/Akt和内皮一氧化氮合酶（eNOS）/一氧化氮（NO）通路。eNOS/NO轴在冠状动脉血管生成和心脏保护中起着关键作用，Akt依赖的eNOS磷酸化是其核心调控机制。冠状动脉血管生成调节肥厚反应，证据表明内皮VEGFR2/Notch依赖的NRG1释放促进了生理性肥厚。

VEGF-C和VEGF-D是运动诱导淋巴管生成的主要介质。近期研究发现，LYVE-1通过整合素α9β1信号促进淋巴管内皮细胞（LEC）迁移，而podoplanin通过CLEC-2受体依赖机制介导淋巴管腔形成。在小鼠模型中，游泳和离心训练上调心脏VEGF-C和VEGF-D的表达，它们与LECs上的VEGFR3结合，以增强淋巴管密度并上调淋巴管生成标志物LYVE-1和podoplanin。药理学抑制VEGFR3会阻断运动介导的淋巴管生成，而LYVE-1促进内皮迁移。Podoplanin是一种LEC特异性糖蛋白，控制淋巴管形态发生，其缺陷会导致淋巴管发育不良和淋巴结水肿。

3.2 HGF

HGF通过其高亲和力受体c-Met酪氨酸激酶对心血管稳态具有多效性作用。从机制上讲，HGF通过PI3K/Akt和MAPK/ERK信号级联刺激内皮细胞增殖和迁移，同时抑制凋亡，从而促进新生血管形成。这种促血管生成作用通过与VEGF和血管生成素-1的协同相互作用得到放大，它们共同通过招募周细胞和增强内皮屏障功能来稳定新生的血管。在临床前慢性缺血模型（如猪心肌梗死）中，心肌内注射HGF使毛细血管密度增加30%–40%，并通过微球灌注测定法量化改善了区域血流。这些益处延伸至功能结局，HGF治疗的动物表现出左心室射血分数提高和梗死面积减小。然而，HGF的作用是情境依赖性的：在缺血中有益，但HGF通过上调基质金属蛋白酶（MMPs）和促进斑块内新生血管形成，加剧肿瘤血管生成和动脉粥样硬化斑块的不稳定性。

3.3 肾上腺素和去甲肾上腺素

运动诱导的儿茶酚胺释放介导交感-肾上腺激活，通过变时和变力作用增强心输出量，同时调节血管张力。内皮β₃-肾上腺素能受体（β₃-AR）的慢性激活代表了一种心脏保护机制。β₃-AR信号通过其Ser1177磷酸化（激活）和Thr495去磷酸化（失活）刺激eNOS，在不改变eNOS表达的情况下放大NO的产生。值得注意的是，肾上腺素缺陷的小鼠在6周跑台训练后出现病理性左心室肥厚，其特征是间质纤维化和舒张功能受损；这种表型可通过β₃-AR激动剂治疗得到挽救。这些发现突显了β₃-AR在平衡运动诱导的血流动力学应激和适应性血管生长中的独特作用。

运动触发一个复杂的分子级联反应，调节冠状动脉和淋巴管血管发育。VEGF家族（VEGF-A/B、PlGF和VEGF-C/D）及其受体（VEGFR1-3）协调血管生成和淋巴管生成。VEGFR2对血管生成至关重要，在VEGFR1抑制或VEGF-B/PlGF信号升高的情况下其活性增强。心肌细胞来源的VEGF激活内皮VEGFRs，启动对冠状动脉血管生成和心脏保护至关重要的PI3K/Akt和eNOS/NO通路。VEGF-C/D通过LYVE-1介导的内皮迁移和podoplanin依赖的管腔形成驱动淋巴管生成。HGF通过PI3K/Akt和MAPK/ERK通路促进内皮增殖/迁移和新生血管形成来补充这些效应，与VEGF和血管生成素-1协同作用以改善结局（在缺血中有益，但在肿瘤/动脉粥样硬化中增加风险）。运动期间释放的儿茶酚胺（肾上腺素/去甲肾上腺素）通过β₃-ARs激活交感-肾上腺信号，提升心输出量，调节血管张力，并通过eNOS激活放大NO产生，增强心脏保护作用。虽然运动改善冠状动脉灌注，但长时间的耐力训练可能诱导适应不良的冠状动脉变化。针对冠状动脉疾病的优化运动方案需要精准医学——利用剂量反应模型、生物标志物和社会心理分析来定制方案，以最大化治疗益处同时减轻风险。

4 运动介导的线粒体适应与代谢重编程

线粒体功能障碍是心血管疾病的一个标志。重要的是，适度运动通过增强呼吸链活性和改善质量控制（生物合成、线粒体自噬和融合/分裂动力学）来激活线粒体适应，从而维持细胞稳态。例如，一项为期3周的耐力训练计划被证明可以正常化高脂饮食诱导的啮齿类动物模型的氧化还原平衡并恢复线粒体效率。这种适应的核心是过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α），这是一种在心肌细胞中丰富表达的主要转录调节因子。PGC-1α通过与核受体（过氧化物酶体增殖物激活受体α[PPARs]和雌激素相关受体[ERRs]）和转录因子（NRF-1/2）相互作用来协调线粒体生物合成，从而促进氧化磷酸化能力、脂肪酸β-氧化和线粒体DNA复制。此外，ERRα和PGC-1α之间的协同相互作用微调线粒体基因网络以确保代谢灵活性。

4.1 肾上腺素和去甲肾上腺素

运动诱导的交感肾上腺激活升高循环中的儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素）并上调心脏β₃-AR的表达。β₃-AR信号通过两种翻译后修饰增强eNOS的活性：Ser1177的磷酸化（激活）和Thr495的去磷酸化（失活）；这些共同放大了eNOS衍生的NO产生，而不改变总的eNOS蛋白水平。由此产生的NO/cGMP信号级联激活PGC-1α、NRF-1和线粒体转录因子A（Tfam），驱动线粒体生物合成和呼吸链优化。该通路对运动诱导的代谢适应不可或缺，证据来自eNOS敲除小鼠，它们在训练后未能显示线粒体增殖或氧化能力改善。在心血管病理中观察到的与年龄相关的线粒体完整性下降可能与β₃-AR下调有关。

4.2 IGF-1

IGF-1在急性和慢性运动反应中均升高，通过IRS介导的通路协调心肌能量底物利用。IRS1/2是连接IGF-1受体激活与下游效应器的关键适配器。值得注意的是，IRS缺陷会破坏运动诱导的PGC-1α在蛋白质水平的稳定，即使mRNA水平未变，这突显了IRS在转录后调控中的作用，例如mTORC1依赖的翻译。IGF-1最终通过上调PPARα和肉碱棕榈酰转移酶1B来增强脂肪酸β-氧化，同时在高强度运动期间通过GLUT4转位和己糖激酶II激活来优化葡萄糖代谢。

4.3 脂联素（APN）

APN是一种与体重指数负相关的脂肪细胞因子，在高强度运动后显著升高，特别是在肥胖或代谢综合征个体中。APN通过以下两种协同机制刺激线粒体生物合成：(1) 通过抑制AMP激活的蛋白激酶（AMPK）依赖的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）来转录激活PGC-1α，和 (2) 通过SIRT1对PGC-1α进行翻译后去乙酰化，增加其转录共激活功能。在小鼠模型中，APN给药通过恢复线粒体融合-分裂平衡（通过调节mitofusin-2和动力相关蛋白1）来挽救多柔比星诱导的线粒体碎片化；相反，APN敲除小鼠表现出有缺陷的氧化磷酸化和加速的心脏老化。在临床上，运动诱导的APN升高与糖尿病患者胰岛素敏感性改善和心肌内脂质沉积减少相关，表明APN既是代谢性心脏病运动益处的生物标志物也是介质。

运动诱导的激素调节因子（儿茶酚胺、IGF-1和APN）与PGC-1α之间的相互作用协调了对于心血管适应至关重要的线粒体适应和代谢重编程。β₃-AR介导的eNOS激活放大了NO/cGMP信号，驱动PGC-1α依赖的线粒体生物合成和呼吸链优化。运动升高的IGF-1通过IRS1/2依赖通路协调能量底物利用，通过mTORC1调节的翻译稳定PGC-1α蛋白水平，并增强脂肪酸氧化和葡萄糖代谢。高强度运动强力诱导的APN，协同地转录激活（通过AMPK-HDAC抑制）和翻译后激活（通过SIRT1介导的去乙酰化）PGC-1α，恢复线粒体动力学并改善氧化磷酸化。总的来说，有氧和抗阻训练抵消了与年龄相关的PGC-1α抑制，可能是通过儿茶酚胺和APN驱动的代谢重编程，为针对代谢性和年龄相关性心血管疾病的精准运动干预建立了一个机制框架。

5 运动介导的心脏纤维化减弱

心脏纤维化定义为损伤或坏死后心肌细胞被胶原基质病理性替代的过程，代表了心血管疾病的终末病理过程。值得注意的是，运动对多种病因诱导的纤维化具有治疗作用，包括高血压、类风湿性关节炎和衰老。这种心脏保护作用通过睾酮、HGF和成纤维细胞生长因子21（FGF21）信号通路介导。

5.1 睾酮

转化生长因子-β1（TGF-β1）是纤维化的主要调节因子，驱动肌成纤维细胞分化、细胞外基质（ECM）沉积（如胶原I/III和纤连蛋白）和促纤维化基因激活（如α-平滑肌肌动蛋白[α-SMA]和结缔组织生长因子[CTGF]）。运动诱导的睾酮升高通过双重机制抵消这些过程。首先，睾酮减弱心脏成纤维细胞中TGF-β1介导的Akt/mTOR/4EBP1轴磷酸化，从而抑制增殖、ECM合成和肌成纤维细胞转分化。其次，雄激素信号通过eNOS激活增加NO产生。NO通过抑制Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）发挥抗纤维化作用，CaMKII通过组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）核转位促进胶原合成。事实上，临床前研究报道，NO合成受损（如eNOS敲除小鼠）的啮齿类动物在运动后表现出加剧的病理性重塑，突显了NO在维持纤维化稳态中的关键作用。

5.2 HGF

长期有氧运动上调的HGF通过其酪氨酸激酶受体c-MET介导的多种分子通路发挥抗纤维化作用。首先，HGF直接抑制心脏成纤维细胞中TGF-β1的转录，从而减少TGF-β1的生物利用度并限制促纤维化信号传导。其次，HGF激活ERK1/2/MAPK信号级联，诱导decorin的表达，这是一种小的富含亮氨酸的蛋白聚糖，能在ECM内结合并隔离TGF-β1。这种空间中和作用阻止了TGF-β1与其受体结合，有效钝化了下游Smad2/3磷酸化和随后的纤维化基因激活。最后，HGF通过下调肌成纤维细胞活化的关键标志物（包括TGF-β1的下游效应器CTGF和成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的标志物α-SMA）来减轻纤维化。总的来说，这些机制强调了HGF在减轻ECM重塑和维持病理应激下心肌顺应性方面的关键作用。

5.3 FGF21

FGF21是一种分泌蛋白，具有多效性心脏保护作用，包括保护心肌组织、调节代谢稳态、抑制纤维化和预防心房重塑。有氧或耐力运动显著升高循环FGF21水平，这可能有助于调节能量代谢并最终促进运动后恢复。在年轻女性中，为期2周的运动方案后血清FGF21浓度显著升高。从机制上讲，FGF21激活细胞表面的成纤维细胞生长因子受体，诱导早期生长反应蛋白1（EGR1）表达，同时抑制纤维化介质，包括I型胶原、III型胶原和TGF-β1。此外，FGF21调节TGF-β1/Smad2/3和NF-κB信号通路，下调MMP活性以抑制纤维化重塑和瘢痕形成。值得注意的是，基因敲除FGF21消除了有氧运动对心肌梗死模型中氧化应激、内质网应激和凋亡的抑制作用。

5.4 利钠肽

尽管过度运动可能诱发压力超负荷和病理性肥厚，但心房利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP）这两种病理性肥厚的既定生物标志物，也在血压调节和液体-电解质稳态中扮演关键角色。它们的血浆浓度在运动诱导的应激期间与心输出量成比例增加。重要的是，通过与肾脏和血管受体结合，这些肽促进尿钠排泄、利尿和血管舒张。在心肌内，ANP和BNP主要通过鸟苷酸环化酶-A（GCA）受体发挥作用，抑制钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子（NFAT）、钠氢交换体1（NHE-1）和TGF-β1/Smad信号通路，从而减少成纤维细胞增殖、抑制炎症浸润和预防病理性肥厚。

运动的抗纤维化效应与双相剂量反应关系错综复杂地联系在一起，其中体力活动的强度和时间在决定其治疗结果方面起着关键作用。在中等水平，运动通过协调一个复杂的激素和生长因子介导的反应来发挥强大的抗纤维化作用。运动治疗益处与潜在风险之间的微妙平衡在过高强度时变得明显。过度用力可能矛盾地诱发压力超负荷和病理性肥厚，可能加剧缺血诱导的纤维化。这强调了根据个体患者需求定制运动方案的重要性，特别是对于那些患有纤维化心肌病的患者。实施渐进的、低强度的运动方案能够最大化治疗益处，同时最小化医源性伤害的风险。这种方法确保有效利用运动的抗纤维化效应，促进心肌顺应性并减少ECM积聚，而不引发不良的病理反应。最终，基于对其双相剂量反应关系的细致理解而明智地开具运动处方，有望成为管理心脏纤维化的一种有价值的辅助疗法。

6 运动诱导信号网络在生理性心脏肥厚中的多维整合

运动在四个维度上影响心脏：分子、细胞、系统和时间。在运动的急性期，交感-肾上腺轴被激活，触发儿茶酚胺释放。儿茶酚胺抑制甲状腺素脱碘，从而在高强度运动期间减少T₄向T₃的转化。同时，它们刺激胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）分泌， consequently 减少游离IGF-1释放并促进血糖升高。除了运动期间增加的心脏机械应力释放ANP外，肾上腺素可以直接诱导心肌细胞分泌ANP变体。此外，儿茶酚胺已被证明可调节VEGF和IL-6以增强血管生成。早期（急性期）儿茶酚胺（NE）激增激活心肌细胞β₃-AR，促进线粒体工作量，并通过eNOS/NO信号激活PGC-1α，在适应期增强线粒体适应。这些适应满足了运动期间底物运输和能量代谢的需求。在运动后的适应期，包括T₃、IGF-1、NRG1、睾酮、FGF21和APN在内的激素浓度增加。IGF-1已被证明可激活心脏中的VEGF表达。IGF-1和NRG1协同调节心脏发育：IGF-1适用于心肌细胞数量的早期扩增，而NRG1在后期促进代谢成熟和电机械整合。FGF21增强APN产生，APN随后作用于心肌细胞以促进线粒体生物能量学。APN部分介导了FGF21对射血分数降低的心力衰竭（HF）小鼠诱导的舒张功能障碍和心脏损伤的保护作用。VEGF强力驱动内皮细胞增殖和迁移，启动新血管发芽和延伸。HGF是一种有效的促迁移、促形态发生和促血管生成成熟因子，具有显著的屏障稳定效应。VEGF和HGF都对刺激作出反应并合作促进血管生成。运动器、循环和内分泌系统之间的相互作用；激素和生长因子之间的信号传递和串扰；心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞之间的相互作用；以及心脏在运动的急性和适应性阶段的反应共同驱动了跨这些维度的生理性心脏适应。

值得注意的是，不同的运动方式和强度可能在不同人群中引发不同的激素反应。运动与心脏健康之间的剂量反应关系呈现“J型曲线”：中等运动强度通过激活保护性分子通路诱导生理性心脏肥厚，从而增强心脏功能和代谢适应性。然而，超过个体耐受阈值的过度运动引发压力超负荷，导致ANP/BNP异常升高、钙调神经磷酸酶通路激活和线粒体功能障碍，从而促进病理性重塑和纤维化。优化强度