综述：高压氧联合外泌体促进组织修复的新策略

本综述系统探讨了高压氧（HBO）与外泌体（Exosomes）联合应用在组织修复中的协同机制与应用前景。文章详细阐述了两者通过调节缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、活性氧（ROS）及炎症因子（如TNF-α、IL-1β）等通路，在糖尿病伤口、神经损伤和血管疾病中增强 angiogenesis（血管生成）、抗炎和抗氧化应激的作用，为再生医学提供了创新性的治疗策略。

　　

高压氧联合外泌体：组织修复的新策略

引言

组织修复是机体应对损伤的重要生理过程，涉及凝血、炎症、增殖和重塑等多个动态阶段。高压氧疗法（HBO）作为一种非侵入性物理治疗手段，通过提高组织氧分压改善缺氧微环境，而外泌体（Exosomes）作为纳米级囊泡，携带核酸、蛋白质等活性成分，精准调控靶细胞行为，二者协同为组织修复提供了新思路。

高压氧的作用机制

HBO在超过环境大气压的条件下提供高浓度氧气，直接缓解组织缺氧，促进 angiogenesis（血管生成）和胶原合成。其机制包括：提升血液溶解氧水平，满足细胞代谢需求；增强抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT）表达，减少活性氧（ROS）积累；抑制炎症因子（如TNF-α、IL-1β）释放，减轻炎症反应；并通过ROS介导的杀菌作用对抗 anaerobic bacteria（厌氧菌）。临床中，HBO已获批用于 refractory wounds（难治性伤口）和 thermal burns（热烧伤）等14种适应症。

外泌体的修复潜力

外泌体是细胞分泌的40–200 nm囊泡，携带miRNA、蛋白质等 cargo（ cargo），具有低 immunogenicity（免疫原性）和高稳定性。其修复机制包括：调控巨噬细胞向M2抗炎表型极化；通过传递血管内皮生长因子（VEGF）等促 angiogenic factors（血管生成因子）；增强成纤维细胞增殖和胶原合成（如胶原I、III）；抑制纤维化（如通过miR-196b-5p）；并穿越血脑屏障靶向神经组织。干细胞来源的外泌体（如ADSCs-Exos、BMSC-Exos）在糖尿病伤口和脊髓损伤中显着促进再生。

协同生物学机制

HBO与外泌体的协同作用体现在多层面：

1. 1.

   HBO诱导外泌体释放：通过"高氧-缺氧悖论"（hyperoxia-hypoxia paradox），HBO产生的ROS抑制 prolyl hydroxylase（脯氨酰羟化酶）活性，稳定HIF-1α，促进 exosomes 分泌（如血清 exosomes 水平升高）。

2. 2.

   调控外泌体内容物：HBO上调外泌体中长链非编码RNA MALAT1，抑制miR-92a，增强Kruppel样因子2（KLF2）表达，促进 angiogenesis。

3. 3.

   外泌体保护HBO损伤：外泌体通过抑制M1/M2巨噬细胞极化、降低炎症因子（IL-6、TNF-α）和促进肺泡上皮细胞（AT1/AT2）恢复，减轻HBO所致肺氧毒性。

4. 4.

   协同增强疗效：联合治疗在神经和血管模型中显着降低氧化应激（提高SOD、GSH）、减少细胞凋亡（抑制caspase-3），并提升神经存活和功能恢复（如Basso-Beattie-Bresnahan评分改善）。

疾病应用

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  糖尿病伤口：HBO诱导的内皮细胞外泌体促进白色脂肪 Browning（褐变），通过neuregulin 4诱导M2极化，加速愈合。

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  神经疾病：在脊髓损伤（traumatic SCI和缺血再灌注）和坐骨神经损伤中，联合治疗显着改善运动功能（如EMG潜伏期缩短）、减少 gliosis（胶质增生），并增加神经元密度。

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  血管疾病：HBO预处理的外泌体通过MALAT1-miR-92a-KLF2轴促进 hind limb ischemia（ hind limb ischemia）和心肌梗死后的 angiogenesis，减少梗死面积。

安全与转化挑战

HBO常见不良反应为耳部不适（发生率约30%），需控制疗程（≤10次）和压力（<2.5 ATA）。外泌体的异源来源可能引发免疫排斥（如MHC复合物激活T细胞），且体内 delivery（递送）效率低（仅10–20%靶向），需通过表面修饰或水凝胶载体优化。剂量缩放（动物至人类需10–100倍）、种间差异（如代谢率不同）和干预时机（临床多属慢性期）也是临床转化的主要障碍。

展望

未来需通过多组学技术深入探索协同通路，优化个体化治疗方案，并开展大规模临床试验验证长期安全性和疗效。工程化外泌体递送系统和标准化生产流程将推动这一联合策略在再生医学中的广泛应用。