综述：ARID1A在神经母细胞瘤发病机制中的意义

本综述系统阐述了染色质重塑复合物BAF核心亚基ARID1A在神经母细胞瘤(NB)中的抑癌功能及其分子机制。文章重点探讨了ARID1A缺失与MYCN扩增的协同效应如何促使肿瘤细胞向间充质表型转化，并详细分析了靶向蛋白降解(PROTAC)和免疫治疗等新兴治疗策略的潜在应用价值，为ARID1A突变型NB的精准治疗提供理论依据。

　　

引言

神经母细胞瘤(NB)是儿童最常见的颅外实体肿瘤，占儿童恶性肿瘤相关死亡的10-20%。该肿瘤起源于交感神经系统神经嵴衍生细胞，具有高度异质性。近年来，BAF染色质重塑复合物的核心结构亚基ARID1A被证实在多种肿瘤中发挥关键作用。其在NB中约6%的突变率与治疗失败和生存率降低显著相关，已成为独立预后生物标志物。

ARID1A突变促进NB迁移与侵袭

早期研究发现ARID1A截短异构体在NB中异常表达。基因组学分析显示ARID1A/ARID1B缺失或突变与早期治疗失败相关。功能实验证实，敲低ARID1A可通过细胞周期失调（G0/G1期减少，S期增加）显著增强SK-N-SH细胞的增殖、迁移和侵袭能力。值得注意的是，位于1p36频删区域的ARID1A与MYCN扩增存在特异性协同作用。研究表明ARID1A缺失使MYCN驱动型NB的发病时间提前10-14周，并诱导肿瘤细胞从肾上腺能(ADRN)状态向间充质(MES)状态转化，显著增强侵袭性。

BAF复合物破坏抑制NB增殖

当同时沉默ARID1A和ARID1B时，BAF复合物结构完整性被破坏，导致cyclin D1蛋白水平降低和Rb磷酸化减少，引发G1期阻滞。转录组重构分析显示，BAF复合物通过维持G1期增强子的开放染色质状态和激活细胞周期相关基因，对肾上腺能核心调控回路(CRCs)至关重要。这与ARID1A单独缺失的表型存在显著差异，表明ARID1A在复合物中具有独特功能。

ARID1A突变型NB的治疗策略

研究提示ARID1A缺失可能增强对特定治疗的敏感性。基于合成致死策略，靶向ARID1B的蛋白降解技术(PROTAC)成为潜在治疗方向。此外，circARID1A等环状RNA的异常表达为RNA靶向治疗提供新靶点。免疫治疗方面，ARID1A突变可能增强对PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂的响应，但需克服血脑屏障递送难题。纳米药物递送系统可通过增强肿瘤特异性蓄积和提高药物滞留时间改善治疗效果。

结论

ARID1A通过调控BAF复合物功能在NB中发挥关键抑癌作用，其与MYCN的协同机制仍需深入解析。当前缺乏ARID1A缺失型BAF复合物的结构信息，制约了分子机制研究。治疗策略开发需结合临床验证与机制研究，重点突破靶向降解技术和免疫治疗的应用瓶颈。