综述：神经浸润对食管癌患者术后预后的影响：一项系统性回顾和荟萃分析

本综述系统评价了神经浸润（PNI）在食管癌（EC）患者中的预后价值，涵盖38项研究7157例患者。结果显示PNI与较差的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）显著相关（HR=1.54, P<0.00001; HR=1.43, P<0.00001），且是远处转移的预测因子（HR=2.19, P=0.04），但与复发无关。亚组分析表明PNI对食管鳞癌（ESCC）预后意义明确，而对腺癌（AC）无显著关联。推荐将PNI纳入ESCC风险分层，以指导个体化治疗。

　　

引言

食管癌（EC）是全球十大常见恶性肿瘤之一，年新增病例约20万例，其中半数发生在中国。亚洲是食管癌高发地区，以食管鳞癌（ESCC）为主，患者预后普遍较差。尽管以食管切除术为核心的多学科治疗手段不断进步，患者五年总生存率（OS）仍低于50%。术后辅助放化疗虽可降低复发转移风险，但其对心肺的毒副作用严重影响患者生活质量，甚至可能降低生存率。因此，精准预测预后的生物标志物对于临床治疗策略的制定至关重要。

传统TNM分期中淋巴结转移是评估预后的关键指标，但超过40%淋巴结阴性患者仍出现复发转移，表明需要引入更敏感的生物学指标。既往研究表明，淋巴管浸润（LVI）和神经浸润（PNI）与多种癌症的不良预后相关。PNI最初被视为淋巴浸润的辅助形式，但后续研究证实神经周隙缺乏淋巴管，PNI实为独特的微浸润模式。阳性PNI通常提示微转移，可能导致肿瘤切除不彻底，进而影响生存率。近年来关于PNI在食管癌预后中的作用存在争议，部分研究肯定其价值，亦有学者提出质疑。为此，本研究通过系统性回顾与荟萃分析，更新PNI在食管癌预后评估中的证据，并首次纳入无病生存期（DFS）、复发及转移等结局指标，同时按病理类型、新辅助治疗及种族进行亚组分析。

材料与方法

研究纳入标准包括：经病理证实PNI状态且接受食管切除术的患者；报告PNI与OS、DFS或其他预后结局（如复发、转移）关联的研究；提供风险比（HR）及95%置信区间（CI）或可计算风险比的原始数据。排除标准为：合并其他恶性肿瘤病史；仅以摘要、综述或病例报告形式发表的研究。

文献检索覆盖PubMed、Scopus、Wiley、Web of Science及Embase等数据库，时间截至2024年1月1日。检索策略采用MeSH词与自由词组合，例如PubMed检索式为：((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR “Esophageal Cancer”) AND “perineural invasion”)。筛选过程由三名研究者独立完成，分歧通过讨论解决。最终纳入39项回顾性队列研究（2011–2023年发表），样本量26–794例，中位PNI阳性率为25%。

数据提取内容包括第一作者、发表年份、研究设计、患者特征（地区、样本量、年龄、性别、PNI阳性率等）、临床病理特征（围术期治疗、TNM分期、病理分级、病理类型等）及预后指标（OS、DFS、复发、转移）。统计学分析使用Review Manager V5.4软件，通过Q检验与I2评估异质性（I2>50%或P<0.1提示显著异质性），采用随机或固定效应模型计算合并HR，以P<0.05为显著性阈值。发表偏倚通过漏斗图与Egger检验评估。研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价。

结果

主要预后指标分析

32项研究（7157例患者）报告了PNI与OS的关联。合并分析显示PNI阳性与OS降低显著相关（HR=1.54, 95%CI: 1.41–1.68, P<0.00001），但存在异质性（I2=48%）。排除两项大型研究后异质性显著降低（I2=14%）。11项研究（2224例患者）显示PNI与DFS不良相关（HR=1.43, 95%CI: 1.25–1.62, P<0.00001），无异质性（I2=0%）。3项研究（1125例患者）未发现PNI与复发显著关联（HR=1.17, 95%CI: 0.62–2.18, P=0.63），而异质性较高（I2=73%）。2项研究（556例患者）表明PNI阳性与远处转移风险增加相关（HR=2.19, 95%CI: 1.02–4.73, P=0.04），异质性明显（I2=71%）。

亚组分析

按病理类型分层后，18项ESCC研究（4262例患者）显示PNI与OS（HR=1.62, 95%CI: 1.35–1.94, P<0.00001）及DFS（HR=1.28, 95%CI: 1.03–1.59, P=0.03）均显著相关；而5项腺癌研究（1480例患者）中PNI与OS（HR=1.23, 95%CI: 1.00–1.53, P=0.05）及DFS（HR=1.65, 95%CI: 0.95–2.87, P=0.08）均无统计学意义。

按新辅助治疗状态分层，7项研究（1318例）显示接受新辅助治疗者PNI仍与OS不良相关（HR=2.03, 95%CI: 1.44–2.86, P<0.0001）；12项研究（3971例）直接手术组中PNI亦预测OS恶化（HR=1.49, 95%CI: 1.18–1.87, P=0.0008）。DFS分析结果一致：新辅助治疗组HR=1.58（95%CI: 1.09–2.28, P=0.02），直接手术组HR=1.38（95%CI: 1.19–1.59, P<0.0001）。

按种族分层，亚洲人群（26项研究）中PNI与OS（HR=1.64, 95%CI: 1.38–1.95, P<0.000001）及DFS（HR=1.42, 95%CI: 1.24–1.61, P<0.00001）均显著相关；非亚洲人群（13项研究）中PNI仅与OS相关（HR=1.55, 95%CI: 1.27–1.90, P<0.001），与DFS无显著关联（HR=1.43, 95%CI: 1.25–1.62, P=0.08）。

发表偏倚与质量评估

漏斗图与Egger检验未发现显著发表偏倚。所有纳入研究为回顾性设计，NOS评分均≥6分，提示质量可靠。

讨论

本研究证实PNI是食管癌患者OS、DFS及远处转移的独立预后因素，但其价值因病理类型与种族而异。在ESCC中PNI预后意义明确，而腺癌中未显示显著关联，可能与腺癌生物学行为及神经分布差异有关。新辅助治疗未改变PNI的预后价值，提示其作为生物标志物的稳定性。亚洲人群中PNI对DFS的预测能力优于非亚洲人群，可能反映流行病学与病理类型的分布差异（亚洲以ESCC为主，非亚洲以腺癌为主）。

研究局限性包括回顾性设计带来的异质性，以及部分亚组样本量不足（如非亚洲DFS分析）。PNI的分子机制尚不明确，需进一步探索其与肿瘤微环境、神经-免疫互作的关系。临床实践中，PNI状态目前难以术前评估，限制了其用于指导新辅助治疗决策。未来可通过内镜技术进步实现术前PNI检测，从而推动精准医疗发展。

结论

PNI是食管癌侵袭性的组织学标志物，尤其对ESCC患者具有明确预后价值，应纳入风险分层体系以优化治疗策略。其在腺癌中的意义需更大样本研究验证。PNI评估有望成为个体化治疗的重要工具，提升患者生存率与生活质量。