综述：遗传性出血性毛细血管扩张症患者中不同于动静脉畸形的脑血管畸形的系统评价

本综述系统分析了HHT（遗传性出血性毛细血管扩张症）患者中非AVM（动静脉畸形）的脑血管病变谱系，揭示硬脑膜动静脉瘘（dAVF）患病率显著增高（1.2%，p=0.017），而颅内动脉瘤（IA）、发育性静脉异常（DVA）等病变与普通人群发生率相近。研究强调了ENG与ACVRL1基因突变对病变类型的潜在影响，为个性化筛查策略提供了循证依据。

　　

背景

遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）是一种常染色体显性遗传疾病，以全身多器官系统异常血管形成为特征。虽然脑动静脉畸形（AVM）在HHT中的关联已被充分认识，但非AVM脑血管畸形作为该疾病的表现形式仍存在报道不足且认知有限的问题。

方法

本研究遵循PRISMA（2020版）指南，采用PICO框架构建研究问题。通过PubMed/MEDLINE和Scopus数据库进行系统性文献检索，检索时间跨度为1978年至2024年。采用两步筛选流程排除数据不充分、不相关或不完整的研究。最终纳入22项研究，共计1639例经基因确诊的HHT患者。使用随机效应荟萃分析模型计算了各类非AVM脑血管畸形的汇总患病率估计值。

结果

非AVM脑血管畸形的汇总患病率如下：硬脑膜动静脉瘘（dAVF）为1.2%（95% CI: 0.2-2.2%, p=0.017, I²=85.89%），颅内动脉瘤（IA）为3.3%（95% CI: 1.5-5.2%, p<0.001, I²=88.68%），发育性静脉异常（DVA）为0.2%（95% CI: 0.0-0.5%, p=0.069, I²=0%），海绵状血管瘤为0.2%（95% CI: 0.0-0.5%, p=0.058, I²=0%），以及毛细血管畸形（CVM）为0.4%（95% CI: -0.1-0.9%, p=0.078, I²=14.34%）。亚组分析显示，在缺乏系统性筛查的研究中，IA的患病率更高。现有基因型数据提示，ACVRL1基因突变在IA患者中更为常见，而ENG基因突变则更常与脑AVM和微AVM相关。

讨论

HHT与远超经典AVM的广泛脑血管疾病谱相关。与非AVM患病率的比较分析为理解其潜在关联提供了重要见解。

dAVF在HHT患者中的患病率（1.2%）显著高于普通人群的估计值（0.15-0.29%），结合其与AVM相似的血管构筑特征，提示存在潜在的关联性，其驱动因素很可能源于HHT的遗传基础。然而，传统上dAVF被视为获得性病变，常与静脉窦血栓形成、静脉高压、创伤或局部炎症相关。新证据表明，一个允许的、促血管生成的微环境对其发展和持续存在是必要的。在HHT中，ENG或ACVRL1基因的杂合性功能缺失突变破坏了BMP9/10-ALK1信号通路，改变了内皮细胞对血管生成刺激的反应，促进了内皮不稳定性及异常血管重塑。因此，一个两步模型被提出：首先是体质易感性降低了异常血管生成的阈值，其次是局部获得性触发因素诱导硬脑膜新生血管生成和病理性动静脉分流。这一框架调和了dAVF主要作为获得性病变的性质与其在HHT患者中明显更高的发病风险，从而将静脉高压和血管生成信号失调均涉及其发病机制的实验与临床证据统一起来。

IA与HHT的关联则存在争议。本研究的汇总患病率（3.3%）与普通人群的估计值（2-5%）非常接近，这表明HHT可能不会显著增加散发性（远隔）IA形成的风险，后者更可能由传统心血管危险因素和多基因 predisposition 驱动。

DVA的 calculated 患病率（约0.2%）明显低于基于尸检研究的普通人群患病率报告（2.6-3.4%），这种差异可能归因于DVA的偶发性和临床静默性导致的原始研究 underreporting、旧系列研究中对比增强成像应用有限，以及HHT诊断重点集中于AVM和dAVF等高速血流性病变而可能 underrecognized 或未系统筛查DVA。

CVM（0.4%）和海绵状血管瘤（0.2%）的患病率与普通人群的估计值分别（0.4-0.9% 和 0.4-0.8%）基本一致。

基因亚型在塑造HHT脑血管表现谱中起着关键作用。例如，多数伴有IA的HHT患者携带ACVRL1基因（HHT2）突变，而ENG突变（HHT1）则主要与脑CVM和微AVM相关。RASA1基因突变与CM-AVM综合征相关，更常与多发性微AVM（包括Galen静脉畸形）以及皮肤毛细血管异常相关。涉及TGF-β信号通路（如ENG, ACVRL1, RASA1）的基因突变会破坏血管生成并损害血管完整性，导致异常血管形成。这些基因型-表型模式凸显了基于分子诊断的个性化筛查协议的必要性。

局限性

本研究存在若干局限性。首先，许多估计值的I²统计量超过50%，表明各研究间结局报告存在显著的异质性。相当一部分纳入的研究是回顾性单中心病例系列，而非前瞻性筛查调查，这可能导致因入组人群的选择偏倚而高估非AVM的患病率。此外，用于检测脑血管畸形的影像学 modalities 存在差异。尽管部分研究采用了DSA等高分辨率技术，但其他研究仅依赖MRI、MR血管成像或CT血管成像。值得注意的是，大多数HHT患者仅接受了MRI筛查，而DSA是识别高速血流性病变最敏感的工具，这可能导致某些畸形的检出不足。尽管存在这些局限，本研究仍具有显著优势。我们汇总了跨越四十多年的数据，并在方法上明确区分了评估未选择HHT人群的研究与由病例报告、病例系列或缺乏系统筛查标准的队列组成的研究。为最小化选择偏倚，患病率估计仅来源于前者（表1中标*者）。虽然HHT患者中dAVF的患病率似乎高于普通人群，但对此富集现象应谨慎解读。此外，我们的发现提示了可能的关联，但并未确立明确的因果关系。缺乏机制数据和前瞻性纵向研究限制了我们判断dAVF是HHT真正的综合征表现，还是在少数患者中独立但巧合发生的能力，使得任何结论都纯粹是初步的。

结论

HHT与比经典AVM更广泛的脑血管表型相关。在非AVM畸形中，仅dAVF显示出显著升高的患病率，提示存在潜在的关联。其他病变，如IA、DVA和海绵状血管瘤，其发生率与普通人群相近。基因型-表型模式提示ENG和ACVRL1突变可能影响病变类型，但证据仍然有限。需要标准化的筛查和基因分层以完善风险评估。