综述：癌症神经科学：解析肿瘤演化中的神经回路以用于靶向治疗

本综述系统探讨了肿瘤微环境中神经系统的关键调控作用，揭示了神经元通过突触连接（如AMPA受体）、旁分泌信号（如NLGN3、BDNF）和电生理交互驱动肿瘤进展的全新机制。文章深入解析了中枢神经系统（CNS）与周围神经系统（PNS）在胶质瘤、前列腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤中的双向调控网络，并创新性地提出靶向神经-肿瘤交互（如ADAM10抑制剂、β受体阻滞剂）的治疗策略，为突破传统肿瘤治疗瓶颈提供了神经科学视角的理论依据和转化路径。

　　

发展中的神经系统调控功能

神经系统通过突触形成、胶质细胞成熟和活性依赖信号等发育过程，不仅构建了精密的神经营络，更为癌症提供了可劫持的病理途径。肿瘤细胞（尤其是中枢神经系统或具有神经趋向性的细胞）可挪用这些发育程序化机制促进增殖、迁移、突触整合及治疗抵抗。

神经系统驱动肿瘤进展

中枢神经系统驱动的肿瘤进展

在原发性CNS胶质瘤中，神经元通过AMPA受体（AMPAR）介导的突触连接直接激活肿瘤细胞，引发兴奋性突触后电流（EPSCs）和钙离子内流，从而促进胶质瘤增殖和侵袭。此外，间接形式的神经元-肿瘤突触（“假三突触”）也见于乳腺癌脑转移中，肿瘤细胞通过谷氨酸受体（NMDARs）接收信号驱动进展。

旁分泌信号是另一关键机制。神经连接蛋白3（NLGN3）被ADAM10剪切后释放到肿瘤微环境，激活肿瘤细胞上的PI3K-mTOR通路。脑源性神经营养因子（BDNF）不仅直接刺激胶质瘤有丝分裂，还增强神经元与胶质瘤间的突触连接性和可塑性。

胶质瘤细胞还可形成肿瘤微管（TMs），通过间隙连接互联形成多功能网络，增强对治疗的抵抗。关键蛋白如GAP43和TTYH1在TMs末端积累， reminiscent of neurodevelopmental processes。

周围神经系统驱动肿瘤进展

周围神经系统（PNS）通过自主神经（交感/副交感）和感觉神经调控系统性癌症。神经浸润（PNI）是常见特征，与不良预后相关。

在前列腺癌中，交感神经通过β₂/β₃-肾上腺素能受体促进早期发展，而副交感胆碱能纤维通过毒蕈碱受体1（CHRM1）促进侵袭和转移。神经前体细胞甚至从脑迁移至前列腺肿瘤，分化为肾上腺素能神经元支持进展。

在胃肠道癌中，胆碱能神经元通过毒蕈碱受体3（CHRM3）直接激活肿瘤干细胞中的Wnt通路，乙酰胆碱（ACh）通过Yes相关蛋白（YAP）依赖的Wnt-NGF正反馈环增强肿瘤发生。肠胶质细胞（EGCs）被激活后通过前列腺素E₂（PGE₂）和IL-6促进癌症干细胞（CSCs）扩展和免疫 evasion。

胰腺导管腺癌（PDAC）中，NGF/TrkB信号显著上调，与PNI和癌症疼痛相关。应激诱导的β-肾上腺素能信号促进肿瘤生长，而副交感胆碱能信号则通过CHRM1抑制PDAC发展。

乳腺癌中，交感神经通过去甲肾上腺素（NE）驱动进展，而副交感神经和感觉神经则起抑制作用。肿瘤细胞与神经元共培养可快速诱导 neurotransmitter receptors and synaptic mediators的表达，表现出 neuronal mimicry。

非实体瘤中的神经驱动

在急性淋巴细胞白血病（ALL）中，CNS微环境作为避难所 niche，通过直接物理相互作用诱导白血病细胞转录重编程（如PBX1上调），增强化疗抵抗和自我更新能力。急性髓系白血病（AML）中，交感神经系统（SNS）神经病变通过β₂-肾上腺素能受体信号扰乱骨髓 niche稳态。

神经免疫肿瘤学

神经系统通过神经内分泌途径、直接神经-免疫通讯和 neurotransmitter signaling 调控肿瘤免疫微环境。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统是关键桥梁。迷走神经介导的抗炎反射弧可抑制 excessive inflammation但也可能 suppress effective antitumor immune responses。

去甲肾上腺素通过β₂-肾上腺素能受体增强髓源性抑制细胞（MDSCs）活性，上调PD-1表达，诱导T细胞耗竭。降钙素基因相关肽（CGRP）在黑色素瘤微环境中抑制树突细胞抗原呈递并上调T细胞PD-1表达。

靶向神经免疫相互作用的治疗策略已显示临床价值，如β受体阻滞剂与免疫疗法联合可改善转移性黑色素瘤患者总体生存。

肿瘤对神经系统的干扰

肿瘤诱导的神经系统兴奋性

神经胶质肿瘤常伴随癫痫发作，与其直接提升神经元兴奋性相关。肿瘤细胞通过Xc系统分泌谷氨酸，并分泌 chondroitin sulfate-3和 thrombospondin-1（TSP-1）等因子。肿瘤微环境中抑制性神经元数量减少，GABA电流抑制能力下降。PIK3CA突变导致 glypican3分泌，驱动神经元超兴奋性和突触重塑。

外周系统肿瘤（如乳腺癌、肺癌）可通过分泌白血病抑制因子（LIF）和半乳糖凝集素3（galectin-3）激活下丘脑室旁核，驱动交感神经轴过度激活，进而抑制抗肿瘤 immunity。

肿瘤诱导的神经发生

肿瘤中神经纤维密度常高于周围正常组织，表明肿瘤诱导神经纤维生长。肿瘤相关神经发生见于前列腺癌、乳腺癌、头颈癌和胰腺癌等多种亚型。外周肿瘤甚至吸引神经干细胞从脑室下区迁移至肿瘤，促进瘤内神经发生。

肿瘤治疗引起的神经功能障碍

常规治疗（尤其是放疗和化疗）可能对神经系统产生 adverse effects，包括白质损伤、海马萎缩和认知障碍（如记忆、注意力缺陷）。化疗药物还可导致周围神经病变和自主神经系统 dysfunction（如胃肠道症状）。

基于神经与肿瘤相互作用的治疗策略

靶向神经调节物质抑制肿瘤进展

通过靶向 neurotransmitter regulation（如多巴胺、肾上腺素能、谷氨酸受体调节剂）可考虑常用临床神经调节药物。β受体阻滞剂的使用与癌症患者预后改善相关。

针对旁分泌因子（如BDNF、NGF、NLGN3），抗NGF单克隆抗体tanezumab可沉默NGF信号，减轻癌症疼痛并可能具有抗肿瘤效应。ADAM10抑制剂（INCB7839）正在儿童高级别胶质瘤中进行I期试验，抑制可溶性NLGN3剪切。另一项临床试验将 meclofenamate（间隙连接抑制剂）与替莫唑胺化疗联合用于复发性成人胶质母细胞瘤。

早期手术去神经在实验性胃和前列腺癌小鼠模型中显示 promising therapeutic effects。

破坏电超兴奋性以实现癫痫和肿瘤进展的双重抑制

侵袭性胶质瘤（如GBM）和脑转移的恶性行为与神经元的动态电生理交互密切相关。肿瘤细胞通过 neurotransmitter receptors（如AMPAR、NMDAR）和离子通道整合到神经回路中。

非竞争性AMPAR拮抗剂perampanel在临床前模型中显示抑制癫痫和肿瘤生长的双重潜力。在患者来源的异种移植小鼠模型中，perampanel显著减少胶质瘤细胞增殖和侵袭，并抑制TMs形成。一项II期试验（PerSurge试验）正在评估perampanel在复发性胶质母细胞瘤中的疗效。

在神经纤维瘤病1型（NF1）小鼠中，拉莫三嗪可抑制神经元过度兴奋，从而 halt tumor growth。

靶向感觉神经治疗神经性疼痛

肿瘤侵袭周围神经可重塑神经结构，诱导癌症相关疼痛。NGF激活背根神经节的感觉传入神经与胰腺癌疼痛最直接相关。靶向这些信号通路（如VEGF和趋化因子信号通路）可控制肿瘤进展并有效抑制疼痛。

抗NGF单克隆抗体tanezumab可用于治疗疼痛性骨转移。靶向NGF下游的TRPV1受体也是潜在策略。

化疗引起的周围神经病变（CIPN）也可诱导疼痛，背根神经节缺乏血脑屏障，易受神经毒性损伤。

靶向PNI抑制肿瘤沿神经转移

神经浸润（PNI）与转移相关。神经营养因子（如NGF、BDNF）被视为异常血管生成的调控者。抑制TrkB（如larotrectinib或entrectinib）可在远处器官定植前诱导局部晚期恶性肿瘤的癌细胞死亡。

在乳腺癌脑转移中，谷氨酸通过NMDAR信号激活乳腺癌细胞，促进 successful brain colonization。减少NMDAR GluN2B亚基的小鼠显示脑转移生长减少和无脑转移期延长。

神经系统在调节乳腺癌转移中起重要作用。慢性应激诱导显著增加肿瘤定植和远处组织转移。阻断β-肾上腺素能受体可消除应激诱导的促转移转变。临床前研究显示，早期乳腺癌使用普萘洛尔（β阻滞剂）可减少肿瘤间质极化，促进免疫细胞浸润，并减少转移潜力相关生物标志物。