综述：mGluR5作为神经疾病中星形胶质细胞相互作用的潜在调控者

这篇综述深入探讨了代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）在星形胶质细胞中的新兴作用，揭示了其通过钙信号（Ca2+）、胶质传递和突触可塑性调控中枢神经系统（CNS）稳态的机制。文章系统分析了mGluR5在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、抑郁症和精神分裂症（SCZ）等疾病中的病理贡献，并展望了靶向星形胶质细胞mGluR5的药物调节剂（PAMs/NAMs）和基因疗法的治疗潜力。

　　

1. 引言

代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）作为G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员，长期被认为是神经元特异性蛋白，但近年研究发现其在星形胶质细胞中的功能性表达对维持突触稳态至关重要。通过激活磷脂酶C（PLC）-肌醇三磷酸（IP3）-钙离子（Ca²⁺）信号通路，mGluR5调控胶质递质（如ATP、D-丝氨酸）释放，进而影响长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）等突触可塑性过程。

在病理状态下，星形胶质细胞mGluR5的异常激活会触发恶性循环：过度Ca²⁺内流导致线粒体功能障碍，引发活性氧（ROS）爆发和神经炎症因子（如IL-1β、TNF-α）释放。这种失调在AD中表现为β淀粉样蛋白（Aβ）与mGluR5-朊蛋白（PrPC）复合物形成，促进tau蛋白过度磷酸化；在PD中则加剧多巴胺能神经元兴奋性毒性。

2. 神经退行性疾病中的mGluR5失调

阿尔茨海默病：星形胶质细胞mGluR5与Aβ寡聚体相互作用后，通过Fyn激酶激活NMDAR内化，同时抑制谷氨酸转运体（GLT-1）功能，导致突触完整性破坏。临床PET显示AD患者海马区mGluR5结合率降低43%，而沉默变构调节剂（SAM）BMS-984923可阻断Aβ-PrPC-mGluR5三元复合物形成。

帕金森病：黑质区反应性星形胶质细胞中mGluR5过度激活会降低GLT-1表达，引发纹状体谷氨酸蓄积。临床研究显示负变构调节剂（NAM）马伏格鲁兰特（mavoglurant）可改善左旋多巴诱发的运动障碍，但未能显著缓解帕金森核心症状。

3. 精神疾病中的病理机制

抑郁症：慢性压力通过下调前额叶皮质（PFC）星形胶质细胞mGluR5-Homer1b/c相互作用，损害脑源性神经营养因子（BDNF）信号传导。动物实验中，拮抗剂MTEP能逆转强迫游泳试验（FST）中的不动时间延长，但临床研究显示basimglurant对抑郁评分（MADRS）改善有限。

精神分裂症：22q11缺失综合征模型中，星形胶质细胞mGluR5-PGC-1α轴线粒体生物合成障碍导致突触支持功能受损。阳性变构调节剂（PAM）CDPPB可通过增强NMDAR功能改善认知缺陷，这为SCZ的谷氨酸假说提供了新证据。

4. 治疗前景与挑战

当前mGluR5调节剂的临床转化面临两大瓶颈：一是缺乏星形胶质细胞靶向特异性，现有药物如MPEP同时作用于神经元和胶质细胞；二是疾病不同阶段mGluR5功能可能发生转化，如神经痛模型中其再表达促进异常突触重构。未来方向包括：

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  开发携带胶质纤维酸性蛋白（GFAP）启动子的AAV载体

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  利用纳米颗粒递送siRNA选择性敲低病变区mGluR5

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  结合PET成像动态监测受体表达变化

星形胶质细胞mGluR5研究正重塑对神经精神疾病的认识——它不仅是突触"调音师"，更是神经炎症与能量代谢的跨界指挥家。解开其时空特异性调控密码，将为CNS疾病治疗开辟崭新维度。