美国白人与黑人心血管代谢紊乱与轻度认知功能障碍的关联性研究：基于NACC大样本的种族差异分析

本综述深入探讨了心血管代谢疾病（高血压（HTN）、糖尿病（DM）、高脂血症（HLD））与轻度认知功能障碍（MCI）及其亚型（遗忘型MCI（aMCI）与非遗忘型MCI（naMCI））的关联，并揭示了美国黑人与白人群体的显著健康差异。研究强调，MCI患者（无论亚型）的共病负担更重，而黑人群体在所有认知诊断组中均表现出更高的HTN和DM患病率。这些发现凸显了在MCI诊断和护理中考虑种族因素和共病状况的至关重要性，为制定针对性干预措施以减少健康不平等和痴呆进展风险提供了关键证据。

　　

1 背景

阿尔茨海默病及相关痴呆（AD/ADRD）是全球性的健康挑战，影响着约5500万人，是老年人致残和死亡的主要原因，而年龄是其最强的风险因素。轻度认知障碍（MCI）作为正常认知与AD/ADRD之间的过渡阶段，影响着10%-15%的老年人，预计到2060年病例数将达到1385万。MCI可分为遗忘型MCI（aMCI，以记忆受损为主）和非遗忘型MCI（naMCI，其他认知域受损），前者更易进展为AD痴呆，后者则常与血管性、额颞叶或路易体痴呆相关。

大量证据表明，慢性疾病，尤其是高血压（HTN）、高脂血症（HLD）和糖尿病（DM），与MCI和AD/ADRD风险升高密切相关。心血管代谢疾病及其风险因素与认知功能下降和不良神经生理改变存在关联。流行病学研究显示，患有HTN、DM或高胆固醇水平的个体出现MCI的可能性显著更高。多种慢性疾病的共病负担进一步加剧了认知脆弱性，特别是共病集群（两种或以上慢性病共存）与naMCI亚型的风险增加相关。慢性多病共存还会显著增加随时间推移认知衰退的概率，并导致主观认知主诉和MCI诊断的患病率更高。

美国黑人到2060年的MCI患病率预计将增长141.8%，远高于白人的25.9%。然而，来自国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）的数据揭示了一个悖论：尽管黑人参与者拥有更高的痴呆相关风险因素（如HTN、DM和认知障碍）发生率，但他们在基线时被诊断为AD/ADRD的可能性却比白人低35%（26.8% vs. 36.1%）。这些对比趋势指出了诊断实践和护理获取方面潜在的差异。因此，理解痴呆风险和诊断中的种族差异对于推进以人为中心的预防、早期检测和认知衰退临床管理方法至关重要，尤其是在历史上服务不足和少数群体中。

本研究利用NACC数据集，考察了55岁及以上美国白人和黑人的共病及其与MCI亚型的关系，并与认知正常（CN）参与者进行比较。我们假设：（1）与CN个体相比，MCI（aMCI和naMCI）个体将表现出更高的心血管代谢共病率；（2）naMCI患者的共病负担将高于aMCI患者；（3）无论认知诊断如何，美国黑人的共病负担都将高于美国白人。

2 方法

2.1 参与者

本研究使用了来自NACC的去标识化数据，该中心汇编了来自美国多个阿尔茨海默病研究中心（ADRCs）的标准化数据。研究共纳入8737名来自NACC统一数据集版本3（UDSv3）的参与者，其诊断均为MCI或CN。参与者来自美国各地由国家卫生研究院-国家老龄化研究所（NIH-NIA）资助的ADRCs。获得的NACC数据集包含10341名参与者，但在应用55岁及以上的纳入标准后，有688人被排除分析。此外，有916名参与者被排除，因为本分析仅考虑自我认同为黑人或美国白人的个体。参与者完成了特定地点的同意书，所有地点的同意书均由其各自的医学伦理审查委员会（如机构审查委员会）批准。所有程序均遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修正案或可比伦理指南中概述的道德标准。

2.2 程序

参与NACC ADRC纵向观察性研究的参与者大约每年完成一系列评估。本分析使用了参与者首次接受NACC UDSv3评估时的数据。访谈和评估表格由所有参与者完成。这些包括参与者和知情者报告的标准化问卷，用于收集人口统计学和历史数据（如年龄、生物性别、种族、教育程度、病史回顾），以及医学、神经学和神经心理学检查。体重指数（BMI）使用标准公式计算并按种族和诊断进行标准化。有关UDSv3的具体细节已在别处有更详细的描述。出于本研究的目的，我们纳入了自我报告的人口统计学特征（即年龄、生物性别、种族和教育程度）、临床医生评估的身高、体重和医疗条件（即HTN、DM、HLD、心房颤动（AF）），这些是在评估的临床访谈部分评估的，以及共识会议确定的临床诊断。

2.3 统计分析

所有分析均在R版本4.4.2中进行。卡方检验用于评估分类变量（即性别、医疗条件的存在）的统计学显著组间差异，Kruskal-Wallis检验用于连续变量（即年龄、教育、BMI）。Holm校正应用于卡方检验的事后比较。Dunn检验与Holm校正用于连续变量的事后比较。鉴于BMI与种族以及BMI与诊断之间的强相关性，BMI按种族和诊断进行了标准化。值得注意的是，AF最初被考虑，其描述性统计在表中呈现。然而，该疾病的低基础发生率使我们无法将AF纳入最终分析。为了更好地理解共病医疗状况的全貌，所有HTN、DM和HLD的组合也在诊断和种族类别中进行了比较。

关于表现出特定医疗共病可能性的主要研究问题通过一系列二元逻辑回归确定。独立预测因子包括诊断以及诊断与种族的乘法交互作用（即评估诊断对美国黑人与白人的潜在不同影响）。协变量包括年龄、性别、教育程度和BMI。最后，为了评估独立预测因子对存在的共病医疗条件数量的影响，使用了多项逻辑回归。

3 结果

人口统计学特征在整体样本以及按诊断类别内的种族分别呈现。在整个样本中，平均年龄、教育年限和BMI存在显著的Kruskal-Wallis差异（p < 0.001），并且在CN和aMCI诊断组中，美国白人和黑人之间也存在差异（均p < 0.001）。在naMCI组中，美国白人和黑人之间的平均年龄未发现显著差异，但在平均教育年限和BMI方面发现了差异。此外，一系列卡方检验揭示了每个诊断组中个体占总参与者百分比的显著差异（p < 0.001），以及在CN、aMCI和naMCI三个诊断类别中，美国白人和黑人之间的差异（均p < 0.001）。每个诊断组中女性的百分比显著高于男性（p < 0.001）。在每个诊断组（CN、aMCI、naMCI）内，白人男性的百分比显著高于黑人男性（均p < 0.001）。

为了解整个样本中医疗共病的患病率，以及不同诊断组中患有或未患有某些共病的个体比例的潜在差异，进行了一系列卡方检验。在患有HTN、HLD、DM的个体百分比以及以下组合方面发现了诊断组之间的显著差异：（1）HTN和DM，（2）HLD和HTN，（3）HLD和DM，以及（4）HTN、HLD和DM（均p < 0.001）。在患有AF的个体百分比方面，诊断组之间也存在显著差异（p < 0.001）。此外，在三个诊断类别中的每一个内部，白人和黑人参与者之间都出现了显著差异（均p < 0.001），但在评估aMCI中患有和未患有HLD的个体差异时除外。Fisher精确检验揭示了CN和aMCI组中美国白人和黑人之间的差异（p < 0.001）。在患有naMCI的美国白人和黑人之间未发现AF的显著差异。

三个独立逻辑回归的结果如表所示。对于所有共病条件，年龄较大的个体显著更可能患有HTN（调整后优势比（aOR）= 1.07，置信区间（CI）= 1.06–1.07，p < 0.001）、HLD（aOR = 1.04，CI 1.03–1.04，p < 0.001）或DM（aOR = 1.02，CI = 1.01–1.03，p < 0.001）。男性患HTN（aOR = 1.45，CI = 1.31–1.61，p < 0.001）、HLD（aOR = 1.29，CI = 1.17–1.42，p < 0.001）或DM（aOR = 1.36，CI = 1.18–1.57，p < 0.001）的风险显著高于女性。较高的教育程度显著预测较低的HTN（aOR = 0.96，CI = 0.94–0.98，p < 0.001）和DM（aOR = 0.92，CI = 0.90–0.94，p < 0.001）可能性，但对HLD则不显著（aOR = 0.98，CI = 0.97–1.00，p = 0.04）。较高的BMI与患HTN（aOR = 1.80，CI = 0.870–1.89，p < 0.001）、HLD（aOR = 1.36，CI = 1.30–1.43，p < 0.001）和DM（aOR = 1.71，CI = 1.61–1.83，p < 0.001）的可能性增加相关。与患有aMCI的个体相比，CN个体患HTN（aOR = 0.73，CI = 0.65–0.82，p < 0.001）、HLD（aOR = 0.84，CI = 0.75–0.94，p < 0.001）或DM（aOR = 0.76，CI = 0.64–0.91，p = 0.002）的可能性显著较低，但在aMCI和naMCI之间未发现此类差异。患有naMCI的个体患HTN、HLD或DM的可能性与患有aMCI的个体相同。

我们检查了种族对诊断在预测每种共病条件中的影响。与美国白人CN相比，美国黑人CN患HTN（aOR = 4.29，CI = 3.65–5.05，p < 0.001）、HLD（aOR = 1.18，CI = 1.02–1.37，p < 0.001）和DM（aOR = 3.17，CI = 2.61–3.85，p < 0.001）的风险显著更高。与美国白人aMCI相比，患有aMCI的美国黑人患HTN（aOR = 3.01，CI = 2.35–3.88，p < 0.001）和DM（aOR = 2.94，CI = 2.24–3.85，p < 0.001）的可能性显著更高，但在患HLD的可能性方面未发现显著差异（aOR = 1.06，CI = 0.84–1.33，p > 0.05）。最后，与美国白人naMCI相比，患有naMCI的美国黑人患HTN（aOR = 5.76，CI = 3.45–9.94，p < 0.001）或DM（aOR = 3.05，CI = 1.78–5.16，p < 0.001）的可能性显著更高，但不是HLD（aOR = 1.13，CI = 0.73–1.76，p > 0.05）。

最后，我们进行了一项多项逻辑回归，以了解具有多种共病（与仅有一种条件或没有条件相比）的预测因素，结果如表所示。年龄较大（aOR = 1.04，CI = 1.03–1.05，p < 0.001）、男性（aOR = 1.26，CI = 1.12–1.42，p < 0.001）和BMI较高的个体（aOR = 1.48，CI = 1.39–1.58，p < 0.001）都预测了至少有一种医疗条件的可能性高于没有任何条件。虽然教育程度和诊断都不能预测仅有一种共病条件的可能性增加，但在CN个体（aOR = 1.66，CI = 1.36–2.03，p < 0.001）、aMCI参与者（aOR = 1.88，CI = 1.35–203，p < 0.001）和naMCI个体（aOR = 2.15，CI = 1.06–4.36，p = 0.033）中，美国黑人比美国白人更可能患有至少一种医疗条件。

在检查具有两种共病条件与没有任何医疗条件的可能性时，发现了类似的模式。年龄较大（aOR = 1.08，CI = 1.07–1.09，p < 0.001）、男性（aOR = 1.65，CI = 1.45–1.88，p < 0.001）、教育年限较少（aOR = 0.96，CI = 0.94–0.98，p < 0.001）和较高的BMI（aOR = 1.98，CI = 1.85–2.12，p < 0.001）都预测了具有两种共病条件的可能性增加，与没有任何条件相比。虽然CN状态与仅有一种医疗条件的可能性无关，但发现他们患有两种条件的可能性较低（aOR = 0.68，CI = 0.58–0.79，p < 0.001）。在aMCI个体和naMCI个体之间患有两种条件的可能性方面未发现显著差异（aOR = 0.96，CI = 0.72–1.28，p > 0.05）。在每个CN（aOR = 2.91，CI = 2.36–3.59，p < 0.001）、aMCI（aOR = 2.31，CI = 1.65–3.25，p < 0.001）和naMCI（aOR = 4.10，CI = 2.05–8.20，p < 0.001）诊断中，黑人参与者比白人参与者更可能患有两种或更多共病。

在检查具有所有三种共病条件的预测因素时，出现了评估具有两种共病条件与没有任何医疗条件的可能性的相同结果模式。年龄较大（aOR = 1.09，CI = 1.07–1.10，p < 0.001）、男性（aOR = 1.81，CI = 1.49–2.23，p < 0.001）、教育年限较少（aOR = 0.90，CI = 0.87–0.93，p < 0.001）和较高的BMI（aOR = 2.75，CI = 2.51–3.02，p < 0.001）都预测了具有本分析中使用的所有三种共病条件的可能性增加，与没有任何条件相比。CN状态是一个保护因素，降低了具有所有三种医疗条件的可能性（aOR = 0.60，CI = 0.47–0.76，p < 0.001）。与检查具有两种条件的可能性时一样，aMCI个体与naMCI个体之间没有显著差异（aOR = 0.94，CI = 0.61–1.47，p > 0.05）。发现美国黑人在每个诊断类别中都比美国白人同龄人具有所有三种条件的风险更高：CN（aOR = 7.29，CI = 5.53–9.61，p < 0.001）、aMCI（aOR = 5.42，CI = 3.61–8.14，p < 0.001）和naMCI（aOR = 8.17，CI = 3.55–18.80，p < 0.001）。

4 讨论

本研究利用NACC集中存储库的数据，检验了CN、aMCI和naMCI参与者中HTN、DM和HLD之间的关联。这些发现强调了共病条件和种族如何与社区基础队列中的MCI亚型相关联，突出了对更具包容性、社会意识的风险评估和护理计划模型的需求。这些发现支持假设1，表明与CN参与者相比，患有MCI的个体，无论亚型如何，都显著更可能患有HTN、DM和HLD。

aMCI和naMCI之间在共病方面缺乏显著差异是出乎意料的，这与我们的假设2相反。这表明两种亚型可能同样与心血管和代谢条件相关，如下所述。

我们的数据支持假设3，证明美国黑人在所有诊断组中表现出比美国白人更高的所有共病率——除了HLD。这与国家数据一致，显示黑人群体的HTN和DM负担不成比例。并且与文献报道一致，美国黑人有更高的心血管和代谢疾病率、更早的慢性病发作和更大的认知衰退。多项逻辑回归进一步显示，美国黑人在两种MCI亚型中都有更大的多重病态——定义为两种或以上慢性病——的可能性，无论条件组合如何。多重病态是认知障碍的一个公认风险因素。美国黑人中较高的HTN、DM和其他代谢障碍率导致了不成比例的更大认知衰退和痴呆负担。最后，调整协变量的回归模型显示，年龄较大、男性、教育程度较低和较高的BMI都与每种共病发生率的增加相关。

4.1 高血压

MCI参与者中HTN率高于CN个体，这与先前将慢性血管和代谢障碍通过慢性炎症、脑血管功能障碍和胰岛素抵抗等机制与认知障碍联系起来的研究一致。这些发现支持了积极管理心血管和代谢风险因素可能减少跨MCI和各种痴呆亚型的认知衰退的观点。我们的结果也与将HTN与脑白质变化、海马萎缩和认知弹性降低——早期MCI的标志——联系起来的研究一致。有趣的是，在aMCI和naMCI之间未发现HTN患病率的显著差异。这最初是出乎意料的，因为血管贡献通常被认为在naMCI相关条件中更为明显，并且aMCI被认为与脑血管疾病关联较小，而更密切地与AD的病理生理学相关。然而，关于这个主题的研究仍然好坏参半。虽然一些研究报告naMCI的HTN风险更高，而不是aMCI，但其他研究，与我们的发现一致，表明HTN广泛与认知障碍相关，无论MCI亚型如何。Camarda等人同样发现，HTN通过损害小脑血管，导致低灌注和白质损伤，增加了aMCI和naMCI的风险。我们的结果表明，常见的血管/代谢机制可能 underlie 两种MCI亚型，并且临床亚型可能无法清晰地映射到多样化社区基础样本中的病因学上。

4.2 糖尿病

我们的结果表明，患有aMCI和naMCI的个体与CN参与者相比，DM率显著更高。虽然DM通过血管和神经退行性阿尔茨海默氏症途径被广泛认为是认知障碍的风险因素，但其患病率在aMCI和naMCI之间是否不同仍不清楚。类似地，Xue等人发现aMCI和naMCI在DM方面没有显著差异（合并效应大小分别为1.50和1.34）。相比之下，Luchcinger发现调整协变量后，DM与aMCI风险显著增加相关。DM相关的微血管和大血管损伤可能损害脑灌注，导致皮质下白质病变、小血管疾病和信息处理速度减慢——这些机制可能与aMCI和naMCI都相关。

4.3 高脂血症

以胆固醇和甘油三酯水平升高为特征的HLD是CVD的众所周知的风险因素，但其与认知衰退和MCI的关联仍然不一致。我们的结果表明，患有MCI的个体与CN参与者相比，HLD率显著更高。这些发现与先前将血脂异常与MCI和痴呆风险增加联系起来的研究一致。升高的胆固醇水平涉及促进淀粉样蛋白-β（Aβ）聚集，这是AD的一个标志。

4.4 多重病态

多重病态与MCI风险增加之间存在既定的联系。我们的发现显示，患有MCI的黑人个体始终具有一种、两种或三种共病的更高几率，表明了一种累积劣势，可能随着时间的推移放大健康差异。美国黑人MCI中多重病态的不成比例更高患病率表明，慢性疾病负担导致了该人群更早的认知衰退。先前的研究同样表明，患有MCI的美国黑人表现出更高的条件率，如DM和HTN，这两种条件已知会加速认知恶化。

4.5 与种族相关的差异

我们研究中最显著的发现之一是在所有诊断组中，美国黑人比美国白人的HTN和DM患病率显著更高。这些差异对MCI风险和痴呆预防具有重要影响。黑人个体往往更早发生HTN，并经历更大的血压变异性，两者都与增加的痴呆风险相关。遗传、环境和社会经济因素可能导致血管反应性、内皮功能和血压控制方面的差异。类似地，较高的DM患病率与表观遗传影响、环境压力源和有限的护理获取相结合有关。减少HTN和DM管理方面的差异——并改善医疗保健获取——对于解决MCI和痴呆中的种族不平等至关重要。

4.6 人口统计学因素

年龄与HTN、HLD和DM的较高几率相关的发现与先前将衰老与增加的心血管和代谢负担联系起来的研究一致。年龄相关的疾病积累模型也与年龄增长的多重病态风险逐步上升一致。二元逻辑回归进一步显示，男性与女性相比，这些共病的几率显著更高，这与将性别差异归因于激素和生活方式因素的研究一致。雌激素提出的神经保护和血管保护效应可能有助于解释绝经后女性HTN相关认知衰退的较晚发作。较高的教育程度也显得具有保护作用。Borrel等人发现教育与白人和西班牙裔中的DM患病率呈负相关，但黑人中则不相关，表明教育可能对不同种族/族裔群体的健康产生不同影响。这支持了教育-健康梯度，其中更大的教育增强了健康素养和社会经济机会，可能通过认知储备降低慢性病风险。我们的发现强调了终身学习和健康教育在减轻慢性病和认知衰退风险方面的重要性。

4.7 局限性与未来方向

必须承认本研究的几个局限性。尽管作为黑人是一个显著的HTN预测因子，但其他未测量的因素——如社会经济地位、医疗保健获取和社区剥夺——也可能导致其较高的患病率，但无法纳入我们的分析。此外，研究的观察性设计限制了共病与MCI进展之间的因果解释。

尽管总体样本量很大（N = 8737），但种族分布不均匀（82.5% 白人，17.5% 黑人），这限制了我们探索种族-by-诊断交互作用的能力，并降低了复杂模型的稳健性。尽管使用广义逻辑回归解决了这种不平衡，但普遍性仍然是一个问题，特别是对于种族比较。NACC数据集基于志愿者参与者，通常从诊所或广告中招募。这引发了关于代表性的担忧，尽管它增加了包括患有诊断条件的个体的可能性。

未评估治疗依从性，这可能影响共病管理和认知结果。BMI未分为亚组（如正常、超重、肥胖），因为这样做会显著降低统计效力。尽管存在这些局限性，大样本量和严格的分析方法增强了我们发现的有效性。未来的纵向研究应包括更多样化的人群，并评估其他变量，如饮食、身体活动、药物依从性和社会经济压力源，以为认知健康的精准医学策略提供信息。

4.8 结论

本研究表明，被诊断为MCI的个体，无论亚型如何，与CN参与者相比，心血管和代谢共病的患病率显著更高。此外，该研究强调了多重病态中的种族差异，显示美国黑人受到HTN、DM和多重病态的影响不成比例，这可能有助于他们增加的MCI认知衰退风险。aMCI和naMCI之间在共病方面缺乏显著差异表明，两种MCI亚型可能共享相似的血管和代谢风险因素，支持了心血管健康在认知衰老中起关键作用的观点。此外，该研究强调教育是一个保护因素，较高的教育程度与较低的HTN、DM和HLD患病率相关。然而，这种保护作用可能因种族群体而异。

通过整合诊断亚型（aMCI vs. naMCI）、种族分层和大型、全国代表性ADRC基础队列（NACC UDSv3）内的多重病态 profiles，我们的研究提供了有意义的、渐进的前沿研究进展，并为跨种族群体的认知障碍与心脏代谢负担之间复杂的相互作用贡献了新颖的见解。将研究扩展到包含更多样化的人群，评估其他风险因素，并整合精准医学方法，对于制定有针对性的预防和干预策略至关重要。最终，解决种族健康差异、促进心血管健康以及改善教育和医疗保健获取是减少老龄化人群中认知障碍和痴呆负担的重要步骤。