综述：认知障碍和痴呆中的视网膜生物标志物：结构、功能和分子视角

本综述系统阐述了视网膜作为中枢神经系统（CNS）延伸窗口在认知障碍（如阿尔茨海默病AD）早期诊断中的重要作用。作者聚焦视网膜结构（OCT/OCTA）、功能（ERG、VEP、眼动追踪）及分子（Aβ沉积）等多模态生物标志物，强调其与脑病理（Aβ/tau负荷、萎缩、小血管病）的关联性，同时指出当前临床转化面临的挑战（方法异质性、混杂变量、缺乏标准化），并提出未来需通过人工智能（AI）驱动多中心验证推动临床应用。

　　

视网膜与大脑的隐秘对话：窥探认知障碍的新窗口

视网膜作为中枢神经系统（CNS）的唯一可视部分，与大脑共享胚胎起源、微血管结构和屏障系统。这种独特的解剖联系使其成为监测脑部病理变化的理想窗口。随着全球痴呆症患者数量激增（目前已超过5500万，预计205年将翻三倍），开发非侵入性早期诊断工具已成为迫切需求。视网膜生物标志物凭借其可及性、成本效益和高分辨率成像优势，正在成为认知障碍研究领域的新焦点。

多模态视网膜成像技术

当前视网膜评估技术涵盖结构、功能和分子三个维度。光学相干断层扫描（OCT）可精确测量视网膜神经纤维层（RNFL）、神经节细胞层（GCL）等结构参数；OCT血管成像（OCTA）能量化微血管密度（VD）、灌注密度（PD）等血管指标；功能评估包括动态血管分析（DVA）、视网膜电图（ERG）、视觉诱发电位（VEP）和眼动追踪；分子层面则聚焦淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积检测，包括姜黄素荧光成像、高光谱成像（HSI）以及房水、泪液生物标志物分析。

结构生物标志物：视网膜的形态学改变

研究表明，视网膜结构变化与认知障碍阶段存在显著关联。在主观认知下降（SCD）阶段，即出现视网膜神经纤维层（pRNFL）变薄；轻度认知障碍（MCI）患者表现为广泛性内层视网膜变薄，包括黄斑神经节细胞-内丛状层（GC-IPL）、黄斑神经节细胞复合体（GCC）等结构缩减；阿尔茨海默病（AD）患者则显示更明显的视网膜层次结构衰减，且与海马体积萎缩相关。值得注意的是，血管性认知障碍（VCI）患者呈现不同的改变模式——脉络膜厚度（CT）增加，这与AD的变薄趋势形成对比。

血管参数同样具有指示意义。OCTA研究发现， preclinical AD患者可出现代偿性血管密度（VD）增加和FAZ扩大；MCI和AD患者则表现为VD/PD降低，深层毛细血管丛（DCP）的异常尤为明显。这些微血管改变与脑内小血管病（CSVD）的MRI标志物存在关联，表明视网膜血管评估可能成为监测脑血管健康的窗口。

功能生物标志物：动态反应的异常

视网膜功能评估揭示了认知障碍进程中更细微的生理变化。动态血管分析（DVA）显示AD患者动脉扩张减弱、反应幅度降低，这些改变与脑脊液Aβ水平负相关。视网膜电图（ERG）研究则发现， preclinical AD患者光负反应（PhNR）波幅降低，提示视网膜神经节细胞功能受损可能先于临床症状出现。

视觉诱发电位（VEP）研究呈现复杂结果：部分研究发现MCI和AD患者P1、N1波幅降低和P2潜伏期延长，反映视觉通路皮质处理功能受损；但也有研究未发现显著组间差异，这可能与方法学异质性有关。

眼动追踪提供了特别有前景的功能指标。SCD阶段即可通过反扫视（antisaccade）和间隙扫视（gap saccade）任务检测到异常；MCI患者表现为扫视潜伏期延长和错误纠正率降低；AD患者则出现更广泛的眼动控制缺陷，包括平滑追踪增益降低、注视稳定性下降等。这些异常与额顶叶皮层变薄相关，为认知功能障碍提供了量化指标。

分子生物标志物：Aβ沉积的视网膜表现

视网膜Aβ沉积与脑内病理进展密切相关。转基因AD小鼠模型中，视网膜Aβ斑块出现甚至早于脑部沉积。人类研究中，姜黄素荧光成像显示AD和MCI患者视网膜Aβ沉积增加，且与全脑灰质萎缩相关——特别是颞上象限血管周围沉积与海马体积减少、认知评分降低相关。

高光谱成像（HSI）通过分析Aβ寡聚体引起的瑞利散射特征（480-550nm波段反射率降低），无需外源性荧光探针即可检测视网膜Aβ状态。这类技术对MCI的区分能力可达AUC 0.82，与RNFL厚度结合后对AD的鉴别效能提升至AUC 0.74。

眼部其他部位的生物标志物也展现出潜力：晶状体中检测到Aβ_1-40和Aβ_1-42沉积，房水中神经丝轻链（NfL）和磷酸化tau（p-tau181）水平与认知衰退相关，泪液研究则发现AD患者t-tau浓度升高而Aβ_1-42水平降低，这些改变与皮质变薄测量值相关。

临床转化挑战与未来方向

尽管视网膜生物标志物展现出巨大潜力，其临床转化仍面临多重挑战：方法学异质性（设备、协议、分析软件差异）、混杂因素（年龄、心血管风险、屈光间质混浊）、人群多样性代表不足以及缺乏纵向研究数据。此外，视网膜变化与脑病理之间的确切时序关系和机制联系仍需进一步阐明。

未来研究应聚焦四个关键方向：建立标准化多模态视网膜数据库；通过严谨的横断面研究筛选有前景的生物标志物；开展多中心纵向验证研究；最终开发整合视网膜、临床和神经影像数据的AI辅助诊断平台。特别值得关注的是，便携式眼底相机、VR集成眼动仪等新技术将大大提升视网膜评估的可及性和效率，为认知障碍的早期筛查和监测提供实用工具。

视网膜生物标志物研究正逐步从理论探索走向临床实践。通过多模态评估和先进分析技术的结合，视网膜有望成为我们窥视大脑奥秘、实现认知障碍早期诊断和干预的重要窗口。随着技术不断进步和研究深入，这些非侵入性、成本效益高的评估方法将为应对全球认知障碍危机提供新的解决方案。