阿尔茨海默病临床试验设计的实践效应影响：基于NACC数据的运行期设计优化与样本量缩减策略

本综述深入探讨了实践效应（PEs）在阿尔茨海默病（AD）临床试验中的关键影响，提出采用运行期（run-in）设计可消除PEs对认知评估的干扰，从而更准确地测量疾病进展速率（如年化变化率），显著提升试验效率（如降低样本量需求，优化复合终点权重），为AD及其他神经退行性疾病（如亨廷顿病、多发性硬化）的试验设计提供重要方法论参考。

　　

引言

实践效应（Practice Effects, PEs）是指在重复进行同一认知测试时，由于任务熟悉度和项目熟悉度导致的性能改善现象。在阿尔茨海默病（AD）和老化相关的纵向认知衰退研究中，PEs是一个众所周知的潜在混淆因素。尽管PEs在自然历史研究中已被广泛认识，但其对AD临床试验设计的影响尚未被充分理解。早期研究表明，在随机化前通过重复认知评估的“运行期”（run-in）阶段可能提高临床试验的效率。此外，复合结局测量的性能也受PEs影响参数的影响。

方法

本研究利用国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）统一数据集中的认知电池数据，评估PEs对临床试验设计和结局测量的潜在影响。分析限于1094名遗忘型轻度认知障碍（aMCI）参与者，这些参与者具有3年的随访数据。通过线性混合效应模型估计aMCI参与者中观察到的PEs幅度。基于NACC样本中疾病进展模式的功率计算，用于描述有无运行期阶段的试验中PEs的净影响。此外，还比较了由NACC电池构建的最优复合测量的加权参数。

结果

PEs幅度很大，常常超过后续评估中观察到的年变化率。运行期后的年化变化率更大，因此，为实现特定百分比衰退减缓所需的靶向治疗效果也更大。运行期设计的样本量预测仅为无运行期试验所需样本量的一小部分。两种设计下优化复合结局性能的加权参数也不同，突显了在设计复合结局时考虑试验设计的重要性。

讨论

采用运行期后随机化的临床试验能够测量相对于无PEs偏差的衰退的治疗效果，并需要更小的样本量。运行期设计能够正确靶向最具临床相关性的结局信号，同时PEs也会影响最优复合测量的加权。

亮点

在NACC的aMCI队列中，实践效应常常超过年化变化率。运行期临床试验设计可用于消除实践效应。运行期后的衰退速率更快且无实践效应偏差。运行期设计正确靶向最具临床相关性的结局信号。实践效应还影响最优复合测量的加权。

实践效应的定义与影响

实践效应通常定义为在两次或多次访问中重复暴露于同一仪器时认知测试表现的改善。这些改善被认为是由任务熟悉度和实践相关的项目级熟悉度共同导致的。当测试-重测间隔较短时，实践效应通常很大，并可通过重复测试中认知测试表现的明显改善来识别。对于较长的测试-重测间隔，当预期出现规范性衰退时，这种改善可能不那么明显，因为它与随时间进展的真实衰退速率相混淆。在阿尔茨海默病研究中，实践效应既在个体认知测试中观察到，也在复合测量中观察到，老化和痴呆的影响可能减弱或掩盖实践效应信号，因此即使测试表现稳定或下降也反映偏差。因此，即使在没有可测量的认知测试表现改善的情况下，实践效应也可能存在，并影响阿尔茨海默临床试验中观察到的衰退速率和治疗效果信号。忽略实践效应所带来的潜在偏差也可能对其他具有认知终点的治疗试验产生影响，包括亨廷顿病、多发性硬化、人类免疫缺陷病毒（HIV）以及癌症幸存者的认知康复。因此，本文提出的问题和解决方案与阿尔茨海默临床试验之外的许多应用相关。

当前减轻实践效应在临床试验中影响的方法包括使用替代测试形式，或将分析限制在由实践效应存在或不存在定义的亚组中。另一种方法是，我们提出临床试验使用单盲安慰剂运行期，在随机化前“洗脱”实践效应。我们的观察是，当计算为实现预定百分比认知衰退减缓所需的靶向治疗效果时，运行期设计的效果更大。当以这种方式计算靶向治疗效果时，更大的效果大小意味着需要显著更小的样本量来为临床试验提供动力。将效果大小表示为衰退速率减缓的百分比（百分比减缓）是一种向不熟悉临床试验者使用的评估仪器的公众传达治疗效果的有效方法，并且是迄今为止报告的每个成功单克隆抗体试验使用的治疗效果传达方法。这些试验观察到一系列认知和功能结局的净治疗效果为20%–30%的衰退减缓。我们预期，实现这种幅度减缓所需的治疗效果是合理的实用基准，可用于判断有用的临床干预反应，并且3期试验可能会在早期AD试验中引用这种效果大小。

研究样本与数据

本研究使用NACC统一数据集（版本2）中的1094名参与者进行分析，这些参与者年龄在60岁以上，基线访视时诊断为遗忘型轻度认知障碍，并且具有基线访视及至少连续三次年度随访访视的完整认知测试数据。NACC的轻度认知障碍标准包括：1）对认知功能从先前状态衰退的主观关注；2）记录在一个或多个认知领域受损；3）功能能力大体保持独立。如果记忆是受影响的认知领域之一，则诊断为aMCI。

组件测试与复合测量

NACC统一数据集（版本2）认知电池包括11个单独管理的组件测试。对于其中两个测试，动物命名和蔬菜命名，计算平均值形成单个类别流畅性变量。其余组件直接取自UDS电池：迷你精神状态检查（MMSE）、韦氏成人智力量表-修订版（WAIS-R）数字符号替换测试（DSST）、故事立即回忆、故事延迟回忆、数字跨度向前正确数、数字跨度向后正确数、轨迹制作测试A完成时间、轨迹制作测试B完成时间以及波士顿命名测试。

许多当代临床试验使用由多个组件组成的复合测量作为主要结局测量，例如临床前阿尔茨海默认知复合（PACC）、阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）电池复合以及阿尔茨海默病评估量表认知和执行子量表（ADAS-Cog-Exec）。为调查实践效应在计算和性能复合测量方面的影响程度，我们使用由PACC组件测量构建的修改版PACC，该测量在NACC数据库中可用（MMSE、DSST和故事延迟回忆），称为“PACC3”。复合结局计算为组件认知测量的加权和。对于每个临床试验设计，我们计算了最优复合加权参数，以最大化临床试验中从第一次到最后一次访视变化的信噪比。

统计方法

通过拟合具有随机斜率和截距的线性混合效应模型来估计实践效应，该模型还包括一个额外的固定效应指标变量用于基线NACC评估。该指标变量允许基线访视的平均值与后续观察的线性固定效应轨迹偏离。该指标变量偏移项的系数估计第一次NACC评估与从后续访视估计的线性固定效应轨迹的平均偏差。假设外推到基线时间的纵向轨迹描述了如果有重复测量足以“洗脱”实践效应时可能观察到的情况，这些偏移项的幅度估计了如果在第一次NACC评估之前应用重复测量可能实现的分数偏移的潜在幅度。

使用为两个模拟临床试验提供信息的参数进行功率计算，一个24个月试验假设无运行期，由NACC的基线和第24个月数据提供信息，另一个24个月试验，有运行期，由NACC的第12个月到第36个月数据提供信息。我们确实认识到，由可用NACC数据提供信息的模拟运行期试验并不完全代表未来设计有运行期阶段的试验中实际实施的情况。实际上，在预先计划的有运行期阶段的试验中，运行期将是一个短得多的间隔，并且可能还包括多次运行期重复评估以消除实践效应。在这些方面，NACC数据并不完全代表运行期设计试验中的经验。尽管如此，NACC数据是通知运行期效应的最佳可用数据，并且总体而言，使用NACC数据引入的偏差可能是保守的。

使用标准公式计算功率，用于两样本t检验，假设等分配至各组。这里，σ是组内变化方差，Δ是治疗效果大小，z_α/2和z_β是选择用于对应双侧检验α错误率0.05和功率0.8的正态分布分位数。我们使用相对效率来比较两种不同设计下结局测量的性能，此处定义为有运行期设计所需样本量与无运行期设计所需样本量的比率。在表格和文本中，样本量预测的治疗效果大小以Cohen's d单位表示，即Δ以变化标准差σ单位表示。

结果分析

招募访视人口统计学和认知分数总结显示，参与者年龄在61-97岁之间，平均年龄74.7岁（SD = 7.2）；45.4%为女性，38.8%为APOE ε4携带者。基线时，MMSE平均分数为27.6（SD = 2.1）。

实践效应幅度分析表明，对于所有认知测量，偏移项（估计实践效应的潜在幅度）大于后续访视年变化率的50%。对于轨迹制作测试B（86%）和波士顿命名（92%），偏移项接近年变化率的100%。对于故事立即回忆（148%）、故事延迟回忆（229%）和轨迹制作测试A（107%），偏移项超过100%。在混合效应模型中，除数字跨度向前和数字跨度向后外，所有认知测量的偏移项都非常显著（p < 0.001）。关于检测衰退，所有认知测量的p值都非常统计显著（p < 0.0001），尽管鉴于大样本量，这并不意外。

功率计算参数和预测样本量总结显示，对于运行期设计，效果大小更大。对于几乎所有结局测量，运行期设计下的样本量预测是无运行期设计下样本量预测的一半或更少。MMSE是NACC组件测量中最敏感的。在运行期设计下，MMSE结局所需样本量（每臂738）是无运行期设计所需样本量（每臂1608）的46%。

用于计算最优复合的加权参数总结显示，优化复合性能的权重是每个组件测量变化幅度和标准差以及测量间变化分数协方差的函数。这些参数中的每一个对于有和无运行期的设计都不同，这些差异的净效应可能导致用于计算最优复合的权重发生变化。我们发现，两个PACC3组件的权重仅略有变化，而故事延迟回忆组件的幅度和符号在两个设计之间都发生了变化。

讨论与结论

实践效应明显存在于该aMCI样本中，并且直接修改了从基线访视到最后一次访视变化的“信噪比”。有运行期阶段的临床试验的样本量预测是无运行期阶段试验的样本量预测的一小部分。因为信噪比是用于计算最优复合结局公式中的关键参数，旨在最大化临床试验的效率，所以最优复合的计算也因有和无运行期的试验而不同。这些发现说明了在计划具有认知结局测量的临床试验时考虑实践效应的重要性。

该分析存在局限性。主要的是，我们没有具有专门设计用于从纵向数据中“洗脱”实践效应信号的正式运行期阶段的数据。相反，我们使用可用数据来估计这种效应的潜在幅度。在我们的模拟运行期临床试验中，我们使用初始评估作为练习环节，之后有12个月的滞后才进行基线访视。我们假设在这种长间隔期间实践效应有些衰减。此外，对于某些认知结局测量，需要重复重测以完全消除实践效应。实际的临床试验可能使用4-6周量级的运行期，并且取决于结局测量，甚至可能使用多个练习环节以完全消除实践效应信号。在这方面，我们对实践效应的估计可能低估了在旨在完全消除实践效应的运行期设计临床试验中实际观察到的信号，并且我们的相对效率估计可能低估了通过这种设计可能实现的统计功率改进。相反，基于具有3年随访数据的NACC参与者的分析可能引入了细微偏差，并且NACC参与者在模拟“运行期”后年长一岁的事实可能略微高估了运行期设计功率改进的估计。累积这些次要的保守和反保守偏差并不削弱我们的总体结论，即实践效应存在于aMCI数据中，并且可能对样本量计算产生深远影响。我们进一步强调，提出的样本量估计并非用于未来试验的设计，而是为了说明实践效应现象，并强调在为运行期设计试验提供动力时实践效应的重要性。本分析中使用的数据是针对2005年至2015年间招募的aMCI受试者，并不代表招募到当代临床试验的参与者，特别是使用生物标志物确认阿尔茨海默病纳入标准的试验。需要更多代表当代临床试验参与者的未来研究来为未来试验的设计提供信息。

最近完成的用于治疗临床前阿尔茨海默病的solanezumab试验提供了一个用真实数据说明实践效应潜在影响的机会。在该试验中，协变量调整后的平均安慰剂组PACC分数从基线随机化到第72周增加了约0.25点，之后平均分数稳步下降，从峰值到第240周研究结束访视下降了约1.5点。从基线到研究结束的净变化为1.25点，或0.005点每周的衰退速率。由该基线到第240周数据提供信息并靶向30%衰退减缓的试验将动力设定为检测平均PACC分数差异等于0.005的30%，或0.0015点每周减缓。另一方面，假设在运行期阶段消除实践效应后随机化，安慰剂下的估计衰退速率为1.5/（240 - 72）等于0.009点每周衰退速率。由这些数据提供信息并靶向30%衰退减缓的运行期设计试验将动力设定为检测活性治疗下0.0027点每周衰退减缓。后一情景中更大的治疗效果在设计未来临床试验时更容易提供动力。所有其他条件相等（治疗时间和从基线随机化访视到结束的变化方差相等），并假设混合模型重复测量分析，运行期设计试验需要少70%的参与者来实现给定的功率水平。我们强调，消除实践效应后观察到的更快衰退速率无实践效应信号偏差，因此是与美国食品和药物管理局（FDA）和寻求临床干预的患者相关的真实衰退速率。更大的治疗效果需要更有效的干预，但这是实现有意义的30%衰退减缓所需的效果大小。

并非所有结局测量都有实践效应。例如，知情者和临床医生衍生的功能量表不太容易受到重复认知评估表现因素的影响。在认知量表中，实践效应的幅度存在很大范围。目标人群也是实践效应幅度的关键决定因素。前述A4试验靶向认知正常参与者，并观察到基线后长达72周的实践效应。A4试验在基线前不超过90天的筛查访视中包括一次PACC管理，之后从筛查到基线平均分数有大幅（1.2点）改善，与实践效应一致。A4试验还使用交替版本的PACC组件量表来解决实践效应。尽管有筛查访视练习环节和交替形式的版本，A4数据中直到第72周仍有实践效应的证据。这说明了在认知正常参与者中消除实践效应的困难。实践效应应是选择临床试验结局测量的重要考虑因素，这种选择取决于测量领域以及目标人群。

我们已证明实践效应存在于aMCI人群中，并且当靶向效果大小计算为实现特定百分比衰退减缓时，实践效应可能对统计功率产生 dramatic 影响。关键观察是，消除实践效应后的衰退速率更陡峭，意味着实现特定百分比衰退减缓所需的治疗效果大小更大，并且在运行期设计下更容易提供动力。临床有意义的治疗效果实际上应相对于消除实践效应后观察到的无偏差更陡峭衰退速率来确定。净影响是运行期设计正确靶向最具临床相关性的结局信号，为此需要更小的样本量来为临床试验提供动力。