Tirzepatide在二甲双胍和/或磺脲类药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的长期疗效和安全性：SURPASS-4研究事后分析

本推荐分析基于SURPASS-4试验事后数据，揭示新型双重葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂Tirzepatide在104周治疗中显著降低糖化血红蛋白（HbA1c达2.6%）和体重（11.4kg），疗效优于胰岛素甘精胰岛素且低血糖风险更低，为口服降糖药控制不佳的2型糖尿病提供了长期管理新策略。

　　

引言

2型糖尿病是一种以胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损为特征的慢性复杂疾病，全球约5.37亿成年人患病，且预计到2045年将增至7.83亿。当前治疗策略强调强化血糖控制、体重管理和生活质量提升，但仍有45.2%至93.0%的患者在使用口服抗高血糖药物（OADs）后未能实现充分血糖控制。胰岛素治疗虽有效，但常伴随低血糖和体重增加风险。Tirzepatide作为一种双重GIP和GLP-1受体激动剂，已在美国、欧洲和中国获批用于2型糖尿病和肥胖治疗，其临床 trials 显示相较于其他降糖药可显著降低HbA_1c和体重，且无临床显著低血糖事件增加。

方法

本事后分析基于SURPASS-4试验（NCT03730662），一项多中心、随机、开放标签、平行组III期试验。参与者被随机分配接受Tirzepatide（5、10或15 mg）每周一次或胰岛素甘精胰岛素每日一次。主要疗效终点为从基线到104周HbA_1c水平的变化。关键次要终点包括体重变化和达到HbA_1c <7.0%的参与者比例。安全性终点包括治疗 emergent 不良事件（TEAEs）和低血糖发生率。统计分析采用改良意向治疗（mITT）人群，使用混合效应模型重复测量分析连续变量，分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验。

研究人群

分析纳入1500名参与者，其中Tirzepatide 5 mg组251人、10 mg组249人、15 mg组252人，胰岛素甘精胰岛素组748人。基线特征各组相似，平均年龄63.8岁，糖尿病病程11.5年，平均HbA_1c 8.5%，平均体重89.9 kg，BMI 32.5 kg/m²。22.4%的参与者估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m²。

HbA_1c变化

104周时，Tirzepatide组HbA_1c平均降低显著大于胰岛素甘精胰岛素组（5 mg: -2.3%, 10 mg: -2.5%, 15 mg: -2.6% vs. -1.0%; p<0.001）。从第16周起，所有Tirzepatide组最小二乘（LS）平均HbA_1c均≤6.5%，而胰岛素甘精胰岛素组维持在>7.0%。达到HbA_1c <7.0%、≤6.5%和<5.7%目标的参与者比例在Tirzepatide组均显著更高（p<0.001）。

体重变化

Tirzepatide组体重减少显著大于胰岛素甘精胰岛素组（5 mg: -7.6 kg, 10 mg: -10.0 kg, 15 mg: -11.4 kg vs. +2.1 kg; p<0.001）。达到体重减少≥5%、≥10%和≥15%的参与者比例在Tirzepatide组也显著更高（p<0.001）。此外，更多Tirzepatide组参与者在无低血糖情况下同时达到HbA_1c和体重目标。

空腹血糖变化

Tirzepatide组空腹血清葡萄糖（FSG）降低显著大于胰岛素甘精胰岛素组（变化范围-3.0至-3.3 mmol/L vs. -2.3 mmol/L; p<0.001），且从第16周起LS平均FSG维持在≤7.0 mmol/L。

BMI和腰围变化

Tirzepatide组BMI降低显著更大（5 mg: -2.8 kg/m², 10 mg: -3.7 kg/m², 15 mg: -4.2 kg/m² vs. +0.8 kg/m²; p<0.001），腰围减少也显著更大（-8.2至-10.2 cm vs. +1.1 cm; p<0.001）。

血压和心率变化

Tirzepatide组收缩压降低（-2.3至-8.1 mm Hg），舒张压降低（-1.8至-2.1 mm Hg），而胰岛素甘精胰岛素组收缩压和舒张压略有增加。心率在Tirzepatide组增加2.6至5.0 bpm，胰岛素甘精胰岛素组降低0.2 bpm。

血脂变化

Tirzepatide组血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和总胆固醇均降低，而胰岛素甘精胰岛素组变化 minimal。104周时，Tirzepatide组甘油三酯百分比变化（-16.5%至-28.4%）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）百分比变化（10.0%至11.5%）与胰岛素甘精胰岛素组（0.2%和-0.5%）相比差异显著（p<0.01）。

安全性

Tirzepatide组总体TEAEs发生率较高，常见胃肠道事件如腹泻（14.7%-22.6%）、恶心（13.1%-21.4%）和呕吐（5.6%-7.9%），而胰岛素甘精胰岛素组发生率较低。低血糖发生率在Tirzepatide组更低，尤其在单独使用二甲双胍（2.0%-3.6%）、单独使用磺脲类（0.0%-18.8%）或联合使用（7.6%-15.3%）亚组中均低于胰岛素甘精胰岛素组（16.8%-22.7%）。

主要不良心血管事件

Tirzepatide pooled组MACE发生率为6.4%，胰岛素甘精胰岛素组为8.3%，风险比（HR）0.75（95% CI 0.51-1.1; p=0.127），无显著差异。全因死亡在Tirzepatide组为2.7%，胰岛素甘精胰岛素组为3.4%（HR 0.77; p=0.39），无死亡与研究药物相关。

讨论

本分析显示Tirzepatide在104周内相较于胰岛素甘精胰岛素显著改善血糖控制和体重减少，且低血糖风险更低。结果与SURPASS-4试验和SURPASS AP-Combo事后分析一致，表明Tirzepatide疗效可持续长达2年。体重和腰围减少可能减轻胰岛素 resistance， correlating with 更好HbA_1c控制，进而改善血脂 profile。心率增加和血压降低提示血管健康改善和心血管风险降低。尽管Tirzepatide有优势，但对于无差血糖控制或已有心血管疾病患者，SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂可能更合适。SURPASS-CVOT试验将进一步评估Tirzepatide心血管安全性。机制上，Tirzepatide双重激动可能通过协同调节能量平衡促进体重减轻。研究局限性包括 variable 治疗期、事后分析性质以及缺乏不同Tirzepatide剂量直接比较。

结论

在二甲双胍和/或磺脲类控制不佳的2型糖尿病患者中，Tirzepatide治疗104周可带来临床意义显著的血糖控制、体重减少和血脂改善，安全性可接受，为长期管理提供了有价值的新选择。