肥胖独立于遗传因素增加脑葡萄糖摄取与静息态活动，而运动训练可逆转脑活动异常

本刊推荐：本研究利用同卵双胞胎BMI不一致模型，首次揭示肥胖独立于遗传因素可增加胰岛素刺激下脑葡萄糖摄取（BGU）及静息态脑活动，但未发现神经炎症（TSPO可用性）参与该过程。6个月运动训练虽未改变BGU，但成功逆转肥胖孪生子的异常脑活动，并同步改善全身胰岛素敏感性（M值）和认知功能，为肥胖相关脑代谢异常提供了机制新见解。

　　

1 引言

肥胖与缺乏运动是胰岛素抵抗（IR）和2型糖尿病（T2D）发生的主要风险因素。既往研究多关注外周组织（如骨骼肌、脂肪组织和肝脏）的胰岛素抵抗，但近年研究表明大脑也可能参与IR/T2D的发病过程。使用[¹⁸F]FDG和正电子发射断层扫描（PET）成像的研究发现，肥胖人群在胰岛素刺激下脑葡萄糖摄取（BGU）显著增加，而在正常体重人群中未见此现象。这种肥胖相关的BGU增加在空腹状态下并未观察到。

BGU增加的潜在机制包括IR/T2D导致的血脑屏障破坏引起的胰岛素渗漏以及神经炎症。临床前研究表明高脂饮食可诱导神经炎症反应（如下丘脑星形胶质细胞增生），而星形胶质细胞（脑内常驻炎症细胞）对BGU有贡献。然而，关于肥胖对人类脑炎症及其与胰岛素刺激BGU关联的研究尚属空白。

功能磁共振成像（fMRI）可揭示大脑活动及不同脑区和网络间的时间同步性，且与BGU密切相关。默认模式网络（DMN）是最受关注的静息态网络之一，在无任务环境下激活。研究发现肥胖与DMN相关脑区活动增加相关，而6个月有氧运动训练可降低楔前叶（DMN关键节点）的静息态活动。

本研究旨在探究肥胖相关的BGU增加是否与脑炎症和静息态脑活动改变相关。为控制遗传和早期环境混杂因素，研究者选取了BMI不一致的同卵双胞胎对，并假设BGU增加与神经炎症和脑活动改变相关，且这些变化可通过规律运动训练逆转。

2 材料与方法

2.1 伦理

本研究方案经芬兰西南医院区伦理委员会批准，所有参与者签署书面知情同意书。研究遵循良好临床实践和《赫尔辛基宣言》。

2.2 研究参与者与设计

参与者为12对BMI不一致的同卵双胞胎（75%为女性，平均年龄40.4±4.5岁）。孪生子中较瘦者平均BMI为29.1±6.3 kg/m²，较胖者为36.7±7.0 kg/m²。基线测量包括人体测量学、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和身体性能测试，随后进行脑功能与结构MRI扫描以及两次PET成像（[¹¹C]PK11195-PET和[¹⁸F]FDG-PET）。之后，双胞胎进行6个月运动干预，并重复基线测量。

2.3 运动性能测试、人体测量学与训练干预

心肺适能（VO_2peak）通过自行车测功仪测试评估，全身脂肪百分比和瘦体重通过Inbody 720测量。干预包括每周两次耐力、一次抗阻和一次高强度间歇训练，共6个月。参与者填写3天饮食日记。

2.4 高胰岛素-正葡萄糖钳夹、[¹⁸F]FDG-PET/CT扫描与T1加权MRI扫描

BGU在高胰岛素-正葡萄糖钳夹期间通过[¹⁸F]FDG-PET/CT研究。全身胰岛素敏感性（M值）按既往方法计算。为获得PET和rs-fMRI的解剖参考图像，进行了T1加权脑MRI扫描。内脏脂肪质量按既往方法分析。

2.5 [¹¹C]PK11195-PET/CT扫描

在非胰岛素刺激日，通过[¹¹C]PK11195（350 MBq）进行60分钟PET扫描以评估脑特异性炎症（TSPO可用性）。

2.6 PET图像与rs-fMRI分析及建模

PET图像与rs-fMRI分析及建模方法见补充文件。

2.7 认知功能测试

通过Gorilla Experiment Builder在线调查评估认知功能，具体测试细节见补充文件。

2.8 统计分析

使用SAS系统进行统计分析，采用线性混合模型重复测量分析，以双胞胎为统计单位，时间（干预前PRE和干预后POST）和双胞胎组别（较瘦和较胖孪生子）作为组内因素，并包括时间×组别交互项。以限制性最大似然法进行估计，允许包含缺失数据参与者。若存在显著时间×组别效应，则使用相同模型确定各孪生子组内随时间的变化。基线差异从同一模型使用干预前数据估计。

3 结果

3.1 人体测量学、身体适能、葡萄糖与脂质谱

基线时，较胖孪生子体脂率较高（差异33%，p<0.001），心肺适能（VO_2peak）较低（差异27%，p=0.003），全身胰岛素敏感性（M值）较差（差异63%，p=0.007）。较胖孪生子血糖稳态谱也较差。运动干预后，心肺适能提高9.4%（p=0.001），全身胰岛素敏感性改善29.4%（p=0.022），收缩压（降低9.7 mmHg，p=0.011）和舒张压（降低5.8 mmHg，p=0.017）均下降，且较瘦和较胖孪生子改善程度相似。训练使较胖孪生子内脏脂肪质量减少0.37 kg（p=0.029），但组间变化无统计学差异（时间×组别p=0.280）。训练对全身脂肪百分比无影响（p=0.370）。两组总能量摄入在干预前后无显著差异。

3.2 胰岛素刺激的脑葡萄糖摄取

基线时，较胖孪生子在各感兴趣区（ROI）均呈现较高BGU，但仅在顶叶皮层（差异11%，p=0.032）和尾状核（差异9%，p=0.043）达到统计学显著性。运动训练对BGU无影响。

3.3 TSPO可用性测量的脑炎症

基线时，较瘦孪生子在白质（差异2.2%，p=0.031）和海马（差异3.2%，p=0.032）的TSPO可用性高于较胖孪生子。有趣的是，海马、白质和全脑的TSPO可用性与全身胰岛素敏感性和VO_2peak呈正相关，与CRP、BMI和内脏脂肪质量呈负相关。

3.4 静息态功能磁共振

基线时，较胖孪生子在楔前叶（默认模式网络关键节点）的静息态脑活动（BOLD信号）高于较瘦孪生子（p<0.05）。训练降低了内侧额回、丘脑、尾状核和壳核的静息态脑活动，且训练反应在组间存在差异（p<0.05），仅较胖孪生子出现显著下降（p<0.05）。

3.5 认知功能

基线时，较瘦和较胖孪生子的认知表现无差异。训练后，记忆编码和检索平均提高8%（p<0.05），液体智力测试平均提高14%（p<0.05），且两组改善程度相似。当展示愉快图片时，干预使较胖孪生子的情绪反应更趋向激动（p=0.034），组间变化差异显著（时间×组别：p=0.038）。

4 讨论

本研究通过同卵双胞胎BMI不一致模型发现，独立于遗传因素，较高BMI与较高胰岛素刺激BGU相关。与初始假设相反，运动训练未逆转尾状核和顶叶皮层中增加的胰岛素刺激BGU。此外，BGU与TSPO可用性无关联，后者被用于评估脑炎症。相反，较瘦孪生子在白质和海马的TSPO可用性较高。有趣的是，较胖孪生子静息态脑活动较高，且这种增加被运动训练逆转。训练干预还改善了记忆编码、液体智力、心肺适能和全身胰岛素敏感性，但对体重无影响。

既往研究表明，肥胖和IR人群在胰岛素刺激下BGU增加，且与较差的全身胰岛素敏感性相关。本研究发现肥胖独立于遗传因素导致所有分析脑区胰岛素刺激BGU较高，但仅在尾状核和顶叶皮层达到统计学显著性，可能与样本量较小有关。运动训练未降低BGU，可能与本研究未出现体重减轻有关，且训练后循环胰岛素水平较高可能维持了脑胰岛素刺激。

临床前研究和部分临床研究表明高脂饮食和肥胖可诱导脑炎症（尤其下丘脑）。本研究使用[¹¹C]PK11195-PET测量神经炎症（TSPO可用性），发现较瘦孪生子TSPO可用性较高，且与更佳代谢健康生物标志物相关。近期研究表明，在人类脑中TSPO信号应解释为胶质细胞密度指标而非活化状态，提示肥胖可能降低脑胶质细胞数量。TSPO与胆固醇有高亲和力，较胖孪生子LDL和总胆固醇水平较高可能减少了TSPO结合位点。

本研究发现较胖孪生子在默认模式网络相关脑区（楔前叶）静息态脑活动较高，且胰岛素刺激BGU在楔前叶也呈升高趋势，表明较高BGU可能反映神经活动增加导致的能量消耗增加。运动训练降低了较胖孪生子的静息态脑活动，与既往研究一致。

肥胖常与较差认知功能（尤其是执行功能和工作记忆）相关。本研究中基线时两组认知表现无差异，但训练改善了记忆编码和液体智力，可能与运动诱导脑源性神经营养因子（BDNF）增加有关，后者促进神经发生。另一种解释是训练提高了从静息态网络（如默认模式网络）向任务相关/注意力需求脑网络转换的能力，本研究发现的静息态脑活动降低支持这一假设。

本研究优势在于通过同卵双胞胎模型控制遗传因素，且运动干预计划良好，表现为高训练依从性（约80%）以及心肺适能和全身胰岛素敏感性改善。营养未受控制可能混淆部分结果，但三天饮食日记显示两组能量和宏量营养素摄入无显著差异。局限性包括双胞胎对间BMI差异存在异质性，且样本量较小。[¹¹C]PK11195并非测量人脑神经炎症的最优放射性配体，需更大样本量和更合适配体重复验证。

作者贡献

研究设计规划（JCH, TM, LL和JOR）。参与者招募和数据收集（JH, RO, MSL）。PET数据分析（JT和JH）。静息态fMRI数据分析（LS和JH）。认知功能测试设计（LN）。统计分析规划（EL）。责任医师（RL）。MRI扫描（KK）。内脏脂肪质量分析（HV）。放射性配体[¹¹C]PK11195生产（SH）。双胞胎队列负责（KHP和JK）。JH撰写初稿，JCH修订。所有作者阅读、评论并批准修订后稿件。

致谢

作者感谢参与研究的志愿者、图尔库PET中心和Paavo Nurmi中心的工作人员提供的出色协助。感谢图尔库大学医院放射科Ekaterina Saukko博士在MRI扫描中的专业支持。感谢Vesa Oikonen在[¹⁸F]FDG-PET数据建模中的协助。

资金信息

本研究获得以下资助：芬兰科学院（JCH决定号317332）、西南芬兰医院区、芬兰文化基金会（JCH, JH和MSL）、Kyllikki和Uolevi Lehikoinen基金会（JH）、芬兰糖尿病研究基金会（JCH, JH, RO和MSL）、Varsinais-Suomi地区基金（JCH, RO和JH）、Maud Kuistila纪念基金会（JH）、Maija和Matti Vaskio基金会（MSL）、Emil Aaltonen基金会（MSL）、图尔库芬兰大学协会（RO）、图尔库大学基金会（RO）和图尔库大学临床研究博士项目（RO）。JK获得芬兰科学院复杂疾病遗传学卓越中心支持（授予Jaakko Kaprio，编号#352792）。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。