真实世界研究证实索马鲁肽2.4 mg显著降低心血管事件风险：SCORE研究结果揭示其在超重或肥胖合并心血管疾病非糖尿病人群中的保护作用

本刊推荐：这项基于美国大型真实世界数据库的回顾性研究首次证实，在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和超重/肥胖但无糖尿病的患者中，起始索马鲁肽2.4 mg治疗与主要不良心血管事件（MACE）风险显著降低相关。研究通过倾向评分匹配分析发现，治疗组较对照组rMACE-5风险降低45%（HR 0.55, p<0.001），rMACE-3风险降低57%（HR 0.43, p<0.001），同时显著改善2型糖尿病（T2D）和主要肾脏不良事件（MAKE）结局，为GLP-1受体激动剂在心血管代谢疾病领域的临床应用提供了重要真实世界证据。

　　

研究背景与意义

超重和肥胖人群发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险显著高于健康体重人群。美国1999-2020年间肥胖相关心血管疾病死亡率从2.2/10万人口攀升至6.6/10万人口，增长了三倍。2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准索马鲁肽2.4 mg用于降低超重/肥胖合并心血管疾病（CVD）成人的MACE风险，该批准基于SELECT试验结果：在合并ASCVD和超重/肥胖但无糖尿病的患者中，每周一次皮下注射索马鲁肽2.4 mg较安慰剂显著降低心血管原因死亡、非致死性心肌梗死（MI）或非致死性卒中风险（HR 0.80; 95% CI 0.72-0.90; p<0.001）。然而，随机对照试验与真实世界临床实践在患者特征和管理策略方面存在差异，因此需要真实世界证据来验证索马鲁肽2.4 mg在日常临床实践中的效果。SCORE研究（Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity in the Real World）旨在填补这一空白，使用大型真实世界数据库评估索马鲁肽2.4 mg使用与未使用相比，在美国合并ASCVD和超重/肥胖但无糖尿病的成人中心血管事件和其他肥胖相关结局的风险。

研究方法

这项回顾性、纵向、观察性研究使用Komodo研究数据（KRD），包含美国全国代表性人群的去标识化行政医疗和药房索赔数据，并与临床和实验室测量数据关联（2016年1月1日至2023年12月31日）。纳入标准包括：1）超重或肥胖；2）诊断为ASCVD；3）年龄≥45岁。超重/肥胖使用国际疾病分类第十版临床修改（ICD-10-CM）诊断代码或记录的体重指数（BMI）≥27.0 kg/m²的实验室测量值来识别。ASCVD使用ICD-10-CM诊断代码在任何索赔的任何位置识别以下疾病：心肌梗死（MI）、缺血性卒中和外周动脉疾病（PAD）。PAD的证据还包括使用ICD-10程序编码系统（ICD-10-PCS）、通用程序术语（CPT）或医疗保健通用程序编码系统（HCPCS）代码识别的外周动脉血运重建程序记录。

符合上述标准的个体分为两组：起始索马鲁肽2.4 mg组（使用索马鲁肽2.4 mg）和未使用组（非使用）。索马鲁肽2.4 mg使用者的索引日期定义为2021年6月4日（FDA批准日期）或之后以及资格日期开始使用索马鲁肽2.4 mg（在药房索赔中识别）。非使用索马鲁肽的每个个体的索引日期是2021年6月4日或之后以及资格日期随机选择的日期，从患者至少有一次药房索赔的所有日期中选择。所有患者需要在索引日期前至少有12个月的连续保险参保期（基线期），并在基线期内重新确认超重/肥胖状态。

基线期内符合以下任何标准的个体被排除：1）糖尿病证据（基于≥2次1型糖尿病诊断或≥2次2型糖尿病（T2D）诊断、糖尿病适应症的降糖药药房索赔、或HbA_1c ≥6.5%记录）；2）使用批准用于体重管理的GLP-1或GLP-1/葡萄糖依赖性胰岛素otropic多肽（GIP）受体激动剂（不包括索马鲁肽2.4 mg）；3）记录女性性别怀孕；4）有减肥手术史；5）在任何索赔记录的任何位置诊断慢性或急性胰腺炎、多发性内分泌瘤2型或甲状腺髓样癌；6）终末期肾病（ESKD），基于ICD-10-CM诊断代码、估计肾小球滤过率（eGFR）<15 mL/min/1.73m²、ESKD程序、慢性或间歇性血液透析或腹膜透析、或肾移植。

符合条件的个体从索引日期开始随访，直至其连续参保期结束、数据可用性结束、开始使用非索马鲁肽2.4 mg的GLP-1或GLP-1/GIP受体激动剂、减肥手术程序或死亡，以先发生者为准。

研究评估了患者在基线期和/或索引日期的人口统计学和临床特征、合并症、相关接受程序、药物使用和医疗资源利用（HRU）。主要结局包括修订的5点和3点主要心血管不良事件（rMACE-5和rMACE-3）。rMACE-5定义为任何心肌梗死（MI）、卒中（缺血性或出血性）、心力衰竭（HF）住院、冠状动脉血运重建或全因死亡的发生。rMACE-3定义为任何MI、卒中或全因死亡的发生。MI、卒中和HF住院通过住院期间主要位置的相应条件的ICD-10-CM诊断代码识别。冠状动脉血运重建使用任何索赔中的ICD-10-PCS、CPT或HCPCS程序代码识别。死亡在KRD中记录到月和年水平，使用记录死亡月份的最后一天作为事件日期。

次要结局包括MACE-5和MACE-3，定义类似于rMACE-3和rMACE-5，但将全因死亡替换为心血管相关死亡。心血管相关死亡定义为死亡事件，死亡前30天内任何索赔的主要诊断为MI、缺血性或出血性卒中、HF、心血管出血、其他心血管疾病，或有外周动脉血运重建、冠状动脉血运重建或颈动脉干预证据。由于使用真实世界索赔数据识别心血管相关死亡可能存在挑战，将包含全因死亡的rMACE-5和rMACE-3作为主要结局，而包含心血管相关死亡的MACE-5和MACE-3作为次要结局。

探索性结局包括：1）偶发T2D，定义为基于ICD-10-CM诊断代码在不同日期≥2次T2D诊断或HbA_1c ≥6.5%记录；2）主要肾脏不良事件（MAKE），定义为任何ESKD、急性肾损伤（AKI）或全因死亡的发生；3）主要肥胖相关不良事件（MORAE），定义为任何rMACE-5、偶发T2D、MAKE或全因住院的发生。还分析了所有复合结局的单个组成部分。

统计分析

开发了一个非简约倾向评分模型以减轻潜在混杂的影响。模型中包括了可能影响队列分配或结局的所有变量，即在基线期和/或索引日期评估的所有变量。基于倾向评分，每个使用索马鲁肽2.4 mg的个体与两个未使用索马鲁肽的个体匹配。通过索马鲁肽2.4 mg使用和非使用描述队列特征，匹配前后均使用标准化均值差（SMD）评估协变量平衡。SMD <0.1表明队列间特征良好平衡。

使用Aalen-Johansen估计量估计的累积发生率函数（CIF）可视化使用和不使用索马鲁肽2.4 mg的个体研究结局的首次事件，该估计量考虑了竞争风险。对于MACE-5、MACE-3和心血管相关死亡的结局，非心血管相关死亡（即任何未分类为心血管相关的死亡）被视为竞争风险。对于全因死亡和心血管相关死亡以外的单个组成部分结局，全因死亡被视为竞争风险。使用Cox比例风险（PH）模型比较使用和不使用索马鲁肽2.4 mg的个体研究结局的首次事件时间。报告风险比（HR）、95%置信区间（CI）和p值。

进行了几项额外的敏感性分析：首先，计算了E值，评估未测量的混杂因素需要多强才能解释观察到的索马鲁肽使用与结局之间的关联。其次，使用“按治疗”分析重复主要和次要结局的分析，其中使用索马鲁肽2.4 mg的个体在治疗 discontinuation日期截尾，定义为最后一次供应后30天内没有后续处方的最后一天。未使用索马鲁肽的个体在其匹配对应者的相同随访持续时间对应的日期截尾。第三，评估了索马鲁肽2.4 mg使用与感觉神经性听力损失作为阴性对照结局的关联。第四，在两个不同的患者群体中重复主要和次要结局的分析：1）有详细BMI值信息的患者，或2）索引日期前60天内没有MI、卒中、不稳定型心绞痛或短暂性脑缺血发作主要住院诊断的患者。最后，按年龄（≤55岁 vs. >55岁）、性别（男性 vs. 女性）和种族（白人患者 vs. 非白人患者）进行了亚组分析。

所有分析的双尾p <0.05被认为具有统计学显著性。由于研究结局之间可能存在高度相关性，未对多重比较进行校正。

研究结果

研究人群特征

共识别出9322名使用索马鲁肽2.4 mg的个体和1,328,554名未使用的个体。匹配前，使用索马鲁肽2.4 mg的个体比未使用的个体更年轻（平均[SD] 56.8 [7.1] vs. 66.3 [11.4]岁），更常为女性（68.3% vs. 50.6%），肥胖患病率更高（93.3% vs. 69.2%），更可能有商业保险覆盖（77.8% vs. 34.2%）。使用索马鲁肽2.4 mg的个体基线期心衰（HF）（8.0% vs. 16.2%）、慢性肾病（CKD）（5.0% vs. 15.2%）可能性更低，心血管疾病治疗使用较低，但肥胖药物使用较高（10.1% vs. 1.0%）。

除一名使用索马鲁肽2.4 mg的个体外，所有个体均与两名未使用索马鲁肽的个体匹配，产生18,642名未使用该药的匹配者。倾向评分匹配后，两个队列的患者特征良好平衡，所有特征的SMD ≤0.1。匹配后，研究人群的平均年龄为57.0（SD: 7.2）岁，67.8%为女性，大多数有商业保险（78.2%）。种族/民族分布包括48.9%白人，12.7%黑人/非裔美国人，10.6%西班牙裔/拉丁裔。21.9%的参与者种族/民族分类未知。大多数患者（93.6%）分类为肥胖，在有详细BMI值信息的患者中（64.9%），平均BMI为37.2（SD: 5.1）kg/m²。索引日期前，MI、缺血性卒中和PAD的ASCVD标识符分别见于34.2%、30.4%和44.3%的患者。

在12个月基线期内，最常见观察到的心血管和肾脏合并症是高血压（71.4%）和血脂异常（68.0%）。基线期内最常记录的其他肥胖相关合并症是肌肉骨骼疼痛（48.8%）、前驱糖尿病（36.8%）、阻塞性睡眠呼吸暂停（34.4%）和胃食管反流病（32.3%）。基线期内常见使用至少一种心血管疾病药物治疗。

主要结局（rMACE-3和rMACE-5）

在使用索马鲁肽2.4 mg的匹配个体与未使用的个体中，分别发生88和288起rMACE-5事件，以及42和175起rMACE-3事件。相应的每1000人年发生率分别为rMACE-5 16.0 vs. 29.4，rMACE-3 7.6 vs. 17.8。与未使用相比，索马鲁肽2.4 mg使用与rMACE-5风险显著降低45%相关（HR [95% CI]: 0.55 [0.43–0.69]; p <0.001），rMACE-3风险显著降低57%相关（HR: 0.43 [0.31–0.61]; p <0.001），平均随访216天（索马鲁肽2.4 mg使用）和195天（非使用）。此外，与未使用相比，索马鲁肽2.4 mg使用与HF住院和全因死亡风险显著降低相关。

次要结局（MACE-5和MACE-3）

对于MACE-5和MACE-3，使用索马鲁肽2.4 mg的匹配个体与未使用的个体事件数分别为87（每1000人年发生率: 15.8） vs. 242（24.7）和41（7.4） vs. 128（13.0）。与未使用相比，索马鲁肽2.4 mg使用与MACE-5风险显著降低35%相关（HR: 0.65 [0.51–0.83]; p <0.001），MACE-3风险显著降低42%相关（HR: 0.58 [0.41–0.83]; p <0.01）。心血管相关死亡也观察到一致效应。

探索性结局

与未使用相比，索马鲁肽2.4 mg使用与偶发T2D风险显著降低相关（HR: 0.80 [0.68–0.94]; p <0.01），MAKE风险显著降低相关（HR: 0.30 [0.21–0.45]; p <0.001），AKI风险显著降低相关（HR: 0.38 [0.22–0.66]; p <0.001），MORAE风险显著降低相关（HR: 0.84 [0.77–0.92]; p <0.001），全因住院风险显著降低相关（HR: 0.87 [0.77–0.97]; p <0.05）。

敏感性分析

使用“按治疗”方法、在有详细BMI值信息的患者中以及在索引日期前60天内没有MI、卒中、不稳定型心绞痛或短暂性脑缺血发作的患者中观察到类似结果。按年龄、性别和种族的亚组分析也产生一致结果。阴性对照结局显示研究队列间无差异（HR: 1.03 [0.87–1.21]; p =0.775）。rMACE-5和rMACE-3的大E值分别为3.0和4.1，表明治疗-结局关联的稳健性。

讨论

在这项来自真实世界临床实践的27,963名美国合并ASCVD和超重/肥胖但无糖尿病人群的大型回顾性研究中，索马鲁肽2.4 mg使用与所有MACE结局风险显著降低相关，支持了SELECT试验中观察到的显著临床心血管获益。跨MACE结局的单个组成部分也观察到显著降低的风险。此外，探索性分析的结果与索马鲁肽2.4 mg临床试验中降低肥胖相关结局（如偶发T2D和肾脏结局）风险的数据一致，强调了其更广泛的治疗效应。

本研究中观察到的与索马鲁肽2.4 mg相关的显著和早期心血管风险降低与SELECT试验在相似时间点的结果一致。SELECT试验的一项近期二次分析表明，索马鲁肽2.4 mg对MACE的名义显著益处在随机化后早至3个月和最初6个月内观察到。本研究中真实世界实践索马鲁肽2.4 mg与心血管益处的关联与SELECT试验中观察到的非常相似（6个月时MACE-3 HR: 0.59 [0.44–0.80]）。这也得到先前研究的支持，这些研究发现索马鲁肽2.4 mg的心血管益处在达到最大体重减轻之前很久就出现了。这可能是因为除了体重减轻之外，替代的血管、炎症、胰岛素抵抗、代谢或其他机制有助于索马鲁肽2.4 mg的心脏保护效应。一项中介分析表明，索马鲁肽降低MACE风险约80%由体重减轻以外的因素介导。总之，当前结果结合现有证据表明，索马鲁肽2.4 mg在合并ASCVD和超重/肥胖但无糖尿病的患者中的心血管益处可能由超越体重减轻程度的加速生理变化驱动。此外，索马鲁肽2.4 mg的这些心血管益处似乎是分子特异性的，并非所有GLP-1受体激动剂的类效应。

本研究结果通过证明在真实世界人群中不仅降低MACE结局风险，而且显著降低偶发T2D、MAKE和MORAE风险，扩展了索马鲁肽2.4 mg的证据基础。这在美国心脏协会新兴的心血管-肾脏-代谢（CKM）框架背景下特别相关，该框架强调更综合的心脏代谢风险降低方法。我们的结果与这种范式转变一致，强调了心血管疗法（如索马鲁肽2.4 mg）在相互关联的代谢、肾脏和心血管领域提供广泛临床益处的潜力，从而将焦点从单独的MACE结局转向更相关的健康结局的整体观点。

本研究具有若干优势，作为首个使用全国代表性数据库在多样化患者群体中调查索马鲁肽2.4 mg心血管益处的大规模真实世界研究。首先，当前结果证实了索马鲁肽2.4 mg在常规临床实践中降低合并ASCVD和超重/肥胖但无糖尿病患者心血管结局风险的益处。其次，与SELECT试验人群相比，本研究人群更代表真实世界使用索马鲁肽2.4 mg的个体，近三分之二女性患者和超过一半非白人患者，补充了SELECT试验的结果。本研究中按年龄、性别和种族的一致亚组分析结果加强了SELECT发现的普遍性。第三，患者使用倾向评分方法严格匹配，类似于先前研究，目的是调查临床试验中观察到的益处是否也在真实世界环境中观察到。患者使用基于文献回顾和临床输入的全面患者特征列表进行匹配，从而最大化平衡和最小化索马鲁肽2.4 mg使用和非使用之间的混杂，确保稳健比较。第四，本研究评估了比SELECT试验评估的更广泛结局集，表明索马鲁肽2.4 mg对广泛并发症（包括偶发T2D和MAKE）以及改善整体代谢健康具有有利效应。最后，多次敏感性分析后结果未改变。具体而言，“按治疗”敏感性分析的一致结果很重要，因为真实世界中索马鲁肽2.4 mg的依从性可能不同于临床试验方案，并且由于副作用或其他因素导致的停药率可能影响结局估计。因此，本研究也证实了索马鲁肽2.4 mg在常规临床护理中具有依从性和持久性的患者中相较于临床试验的心血管益处。

本研究也存在若干局限性。首先，鉴于当前研究的观察性性质，尽管有稳健的倾向评分匹配和多次敏感性分析，不能排除残留未测量混杂的可能性。然而，主要结局的大E值部分缓解了这种担忧。例如，观察到的索马鲁肽使用与rMACE-5之间的HR 0.55只能通过一个未测量的混杂因素解释，该因素同时与索马鲁肽使用风险比3和与rMACE-5风险比3相关，在调整当前倾向评分模型中包含的所有患者特征后。此外，索马鲁肽2.4 mg使用与阴性对照结局感觉神经性听力损失无关，表明未测量混杂的影响可能有限。其次，索马鲁肽2.4 mg于2021年批准导致相对较短的随访持续时间，使得评估需要更长时间发展的结局（如癌症和神经退行性疾病）不可行。然而，我们的结果和观察到的效应大小需要在其他真实世界人群中复制和验证以扩展证据基础。短随访也限制了评估其可能长期效应。然而，SELECT试验中约6个月时降低MACE结局的类似益处也观察到，表明本研究的随访持续时间（与其他评估心血管疗法的真实世界研究相当）不太可能影响心血管结局的评估。第三，限制为索引日期前至少12个月连续保险覆盖的患者可能排除保险覆盖间歇性或来自服务不足人群的个体，限制普遍性。最后，本研究依赖行政索赔数据，可能缺乏特定临床细节，包括合并症和死亡的确切时间、临床严重程度以及病例识别，这可能导致暴露、结局或协变量的潜在错误分类。然而，本研究中使用的KRD数据库与常规临床实践中捕获的临床和实验室测量数据相关联。

结论

在这项美国合并ASCVD和超重/肥胖但无糖尿病患者的真实世界研究中，索马鲁肽2.4 mg与MACE和其他肥胖相关并发症风险显著降低相关。需要使用更长随访时间的数据进行进一步研究以扩展当前发现，评估索马鲁肽2.4 mg在该患者群体中的长期益处。此外，未来在更广泛患者群体（如无ASCVD患者的一级预防或有更广泛既存心血管风险因素（例如颈动脉疾病和主动脉瘤）患者的二级预防）中研究索马鲁肽2.4 mg，将为索马鲁肽2.4 mg在超重/肥胖患者中的治疗潜力提供宝贵见解。