综述：多发性硬化中的细胞死亡

本综述系统探讨了多发性硬化（MS）中细胞程序性死亡（RCD）的多重作用机制，强调凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、焦亡（pyroptosis）和铁死亡（ferroptosis）等通路不仅作为神经炎症下游事件，更主动驱动髓鞘脱失、轴突损伤与胶质细胞功能障碍，为开发靶向RCD（如RIPK1、NLRP3抑制剂）的神经保护疗法提供新视角。

　　

Abstract

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性自身免疫性疾病，以炎症性脱髓鞘和进行性神经退行性变为特征。尽管当前的疾病修正治疗能够调节外周自身免疫反应，但仍无法完全阻止组织特异性神经炎症以及长期的神经元与少突胶质细胞丢失。越来越多的证据表明，多种调节性细胞死亡（Regulated Cell Death, RCD）途径——包括凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、焦亡（pyroptosis）和铁死亡（ferroptosis）——不仅是慢性炎症的下游结果，更是MS中脱髓鞘、轴突损伤和胶质细胞功能障碍的主动驱动因素。

细胞死亡与神经炎症的恶性循环

这些RCD形式通过破坏细胞稳态并持续释放损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs），维持免疫激活状态，从而在细胞死亡与炎症之间建立自我放大的循环。此外，不同的RCD形式可在病灶内共存，进一步增加MS细胞环境的复杂性。

疾病阶段与RCD的动态变化

本综述总结了当前对MS中RCD机制的理解，重点关注其在疾病不同阶段对神经炎症和神经退行性变的贡献。研究表明，在急性期和进展期MS中，细胞死亡通路的激活模式和主要参与的细胞类型存在显著差异。例如，少突胶质细胞的凋亡和焦亡在早期脱髓鞘中起关键作用，而神经元的坏死性凋亡和铁死亡则更多见于慢性进展期病变。

靶向RCD的治疗策略

文章还讨论了针对RCD的最新治疗进展，包括已批准药物（其疗效可能部分归因于细胞死亡调节）以及新兴小分子抑制剂，例如靶向关键细胞死亡组分——受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）的化合物。这些干预手段通过特异性阻断细胞死亡信号通路，或抑制炎症小体活化，显著减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中的神经损伤和疾病严重程度。

多靶点干预的未来方向

鉴于MS病变中多种RCD形式并存，针对单一通路的治疗可能效果有限。联合靶向多种细胞死亡机制（如同时抑制凋亡和焦亡）或协同调控炎症与RCD，可能更有效延缓疾病进展并促进再髓鞘化。此外，利用生物标志物（如血清中的DAMPs水平或影像学特征）动态监测体内细胞死亡活性，也将有助于个体化治疗策略的实施。

结论

综上所述，靶向调节性细胞死亡并结合抗炎治疗，代表了一种更为务实的方法，以减轻MS疾病进展和神经退行性变。未来的研究需进一步阐明不同RCD形式在特定细胞类型及疾病时空动态中的具体作用，从而推动精准医疗在MS治疗中的应用。