p60-S6K1通过加速RPS6磷酸化促进骨骼肌废用性萎缩快速恢复的作用机制研究

本研究针对高血压模型动物骨骼肌废用性萎缩后恢复迟缓的临床问题，通过对比WKY与SHRSP大鼠尾悬吊-重负荷模型，发现p60-S6K1特异性转录本上调通过激活RPS6磷酸化促进蛋白质翻译，揭示了高血压相关疾病中肌肉恢复障碍的新机制，为康复治疗提供潜在靶点。

　　

在老龄化社会背景下，骨骼肌废用性萎缩及其恢复障碍已成为影响老年人生活质量的重要临床问题。长期卧床、骨折固定等导致的肌肉废用性萎缩，会使患者陷入肌肉流失与功能衰退的恶性循环。特别值得关注的是，合并高血压等基础疾病的老年患者，其肌肉恢复能力往往更为低下，但具体机制尚未明确。这提示我们，高血压及其相关病理状态可能与骨骼肌的代谢调控存在尚未被认识的密切联系。

为了深入探究高血压状态对骨骼肌废用性萎缩及恢复过程的影响，研究人员选择了具有遗传性高血压特征的自发性高血压卒中易感型大鼠（SHRSP）与正常血压的Wistar-Kyoto（WKY）大鼠作为研究对象。通过建立7天尾悬吊诱导废用性萎缩、继而进行1-7天重负荷恢复的实验模型，借助组织病理学分析、蛋白质免疫印迹、电子显微镜观察及逆转录PCR等技术，系统比较了两种大鼠在萎缩程度、恢复速度、肌纤维结构、炎症反应及关键信号分子激活等方面的差异。

本研究主要采用以下关键技术方法：使用12周龄雄性SHRSP和WKY大鼠建立尾悬吊及重负荷模型；通过组织称重和冰冻切片H&E染色评估肌肉萎缩和炎症情况；采用免疫组化检测肌纤维横截面积（CSA）；利用透射电镜观察肌节超微结构；通过Western blotting分析RPS6、S6K1蛋白表达及磷酸化水平；采用RT-PCR检测p60-S6K1特异性转录本表达。

研究结果首先显示：

Effect of tail suspension and reloading on body weight, blood pressure, and weight of skeletal muscle of lower legs of WKY and SHRSP

通过比较发现，7天尾悬吊后两组大鼠的比目鱼肌萎缩程度无显著差异，但重负荷7天后SHRSP的肌肉重量/体重比值恢复率（81.9%）显著低于WKY（104.8%），表明高血压模型动物存在恢复延迟。

Histological and ultrastructural analyses of the soleus

组织学分析揭示WKY在重负荷后出现肌纤维坏死、再生纤维、炎症细胞浸润及水肿等典型修复反应，而SHRSP则未见明显炎症反应。超微结构显示WKY肌节结构完全破坏，SHRSP仅呈现部分弥漫性破坏，提示两者蛋白降解机制存在差异。

Effect of the proteins involved in protein synthesis in the soleus of rats subjected to tail suspension and reloading

蛋白质合成通路分析表明，重负荷后WKY的RPS6磷酸化水平显著升高，而SHRSP未见明显变化。尽管两者p70-S6K1（Thr389）磷酸化程度相当，但WKY特异性高表达p60-S6K1异构体，该分子可不依赖mTORC1磷酸化直接激活RPS6。

Gene expression involved in p60-S6K1 protein expression

基因层面研究发现，WKY中p60-S6K1特异性转录本（含外显子1a）表达显著上调，而非全长转录本，这从机制上解释了p60-S6K1蛋白的差异性表达。

研究结论表明，SHRSP大鼠在废用性萎缩后恢复延迟与p60-S6K1/RPS6信号轴激活不足密切相关。p60-S6K1通过特异性转录本上调，与p70-S6K1协同增强RPS6磷酸化，从而加速蛋白质合成和肌肉恢复。该研究不仅揭示了高血压状态下肌肉恢复障碍的新机制，更重要的是提出了p60-S6K1作为促进肌肉康复的潜在治疗靶点。其科学意义在于将心血管代谢疾病与肌肉稳态调控相联系，为开发针对共病患者肌肉功能障碍的精准干预策略提供了理论依据。该论文发表于《Laboratory Animal Research》，为肌肉再生研究领域提供了重要的实验证据和机制创新。