黑质刺激频率优化改善帕金森病冻结步态：基于运动学参数的个体化深部脑刺激策略

为解决帕金森病冻结步态（FoG）这一难题，研究人员开展了一项随机对照试验，探索联合刺激丘脑底核（STN）与黑质网状部（SNr）时不同频率（30 Hz、71 Hz、119 Hz）对FoG的疗效，并保持总电能输送（TEED）恒定。研究发现个体反应差异显著，最佳刺激方案因人而异，且步态运动学参数（如步幅长度、摆动时间）与临床改善高度相关（相关系数>0.8），凸显了数字生物标志物在个体化DBS参数优化中的潜力。

　　

在帕金森病（Parkinson's Disease, PD）的漫长病程中，冻结步态（Freezing of Gait, FoG）是一个尤其令人困扰的晚期症状。患者常常描述这种感觉：大脑发出行走的指令，双脚却像被胶水粘在地上一样无法移动。这种现象在早期PD患者中发生率约为7%，而到了疾病晚期，这一比例可高达80%。它不仅严重损害患者的生活质量，导致行动不便，还增加了跌倒、受伤甚至死亡的风险，并显著提高了对专业护理的依赖。传统的治疗方法，包括多巴胺替代疗法和针对丘脑底核（Subthalamic Nucleus, STN）的深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS），对于改善晚期PD的FoG效果十分有限。这主要是因为FoG的病理生理机制与其他PD症状（如运动迟缓和肌强直）不同，它涉及多巴胺能和非多巴胺能系统中复杂的神经回路机制。

其中，黑质网状部（Substantia Nigra pars reticulata, SNr）及其到中脑运动区（如脚桥核）的单突触GABA能投射通路被认为是参与步态调控的关键非多巴胺能通路。在PD中，SNr表现出病理性过度活跃，这种过度活动通过增加GABA能传递，导致了运动不能（akinesia）和 locomotion（运动）障碍。因此，科学家们尝试通过刺激SNr或其下游的脚桥核（Pedunculopontine Nucleus, PPN）来调控运动脑干回路，以期改善FoG。先前的一些研究显示，联合刺激STN和高频SNr（如125 Hz）能改善FoG；另一些未经对照的病例系列则提出，STN高频刺激配合SNr低频刺激（如63 Hz）可能对FoG有更佳的效果。然而，如何最优地调整联合SNr刺激的参数，特别是其刺激频率，仍然是一个悬而未决、需要深入研究的课题。神经生理学研究提供了一些线索：在人类PD中，术中发现SNr的神经活动在较低频率（>3 Hz）的刺激下就开始被衰减，并在高于50 Hz时被完全抑制；而STN的活动衰减始于20 Hz以上，在100 Hz时被完全抑制。这表明抑制SNr活动所需的频率低于STN，但不同频率的SNr刺激对FoG临床症状和步态指标的影响及其临床意义尚属未知。

为了填补这一空白，由Daniel Weiss和Idil Cebi共同领导的研究团队在《Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation》上发表了一项开创性的随机、对照、双盲研究。他们旨在为联合SNr刺激的参数优化提供证据，探索在保持总电能输送（Total Electrical Energy Delivered, TEED）恒定的前提下，不同SNr刺激频率（119 Hz、71 Hz、30 Hz）对FoG疗效的影响。该研究的一个突出特点是采用了可穿戴惯性传感器来精确捕捉步态运动学参数，并结合临床评估和患者报告结局，全面评估数字生物标志物在个体化DBS方案制定中的潜力。

本研究主要采用了以下关键技术方法：研究纳入了10名患有晚期特发性PD且尽管接受多巴胺替代疗法和常规STN刺激仍存在持续性FoG的患者（2019-2021年从图宾根大学医院招募）。所有患者均植入了波士顿科学公司的带有多独立电流控制（MICC）技术的脉冲发生器，且其最尾端的电极触点位于SNr区域。研究采用受试者内设计，在撤药状态下，比较了无刺激（StimOFF）、单STN刺激（STN119）以及三种双靶点刺激（STN119+SNr119、STN119+SNr71、STN119+SNr30）共五种条件。SNr的刺激振幅设定在副作用阈值以下0.5 mA，并通过公式TEED = (Voltage2 × Frequency × Pulse Width) / Impedance 计算并调整振幅以保持TEED恒定（尽管设备无法实时测量阻抗，存在一定局限性）。主要结局指标是定量冻结步态评估课程（FoG-AC）评分，次要结局包括CAPSIT-PD计时行走测试、MDS-UPDRS III评分等。步态运动学数据使用APDM公司的Opal可穿戴传感器（佩戴于腰部和双踝）采集，并通过Mobility Lab软件进行分析，获取了步幅长度、步速、摆动时间、关节活动度（Range of Motion, ROM）及其变异系数（Coefficient of Variation, CoV）等多个参数。统计分析采用了重复测量方差分析（ANOVA）、弗里德曼检验（Friedman test）及事后检验，并进行了错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正。

主要研究结果如下：

1. 即刻评估（V1a）显示刺激对FoG-AC的显著改善

弗里德曼检验显示，不同刺激条件下的FoG-AC评分存在显著差异（P<0.001）。事后检验表明，与StimOFF相比，STN119（P=0.009）和STN119+SNr71（P=0.001）条件均能显著改善FoG-AC评分。STN119+SNr119也显示出改善趋势（P=0.058）。然而，不同的激活刺激条件（StimON）之间并未发现显著差异。重要的是，个体反应差异巨大：10名患者中，4名患者的最佳反应来自STN119单刺激，6名来自联合STN+SNr刺激（其中2名偏好STN119+SNr119，3名偏好STN119+SNr71，1名偏好STN119+SNr30）。这表明不存在一种“一刀切”的最佳刺激方案，个体化优化至关重要。

2. 次要结局指标支持主要发现

在CAPSIT-PD计时行走测试中，所有StimON条件均比StimOFF显著缩短了行走时间（P值均<0.05）。值得注意的是，STN119+SNr30条件下的表现显著差于STN119（P=0.001）。MDS-UPDRS III总分在所有StimON条件下均较StimOFF有显著改善（P<0.001），但StimON条件间无差异。姿势不稳和步态障碍（PIGD）子评分在STN119+SNr71条件下较StimOFF有显著改善（P=0.018）。

3. 运动学参数揭示步态改善的微观基础

对8名患者的运动学数据分析显示，与StimOFF相比，STN119、STN119+SNr119和STN119+SNr71条件均能显著增加步幅长度、提高步速、并增大踝部和膝部的关节活动度（ROM）（P值均<0.05）。其他参数如步频、步态周期时间、摆动时间等则未显示出显著差异。步态变异性参数在各条件间也无显著差异。

4. 运动学改善与临床FoG改善高度相关

斯皮尔曼相关分析揭示了一个关键发现：从StimOFF到个体最佳刺激条件（StimBEST）的FoG-AC评分改善程度，与步幅长度的改善（r=0.878, P=0.004）、摆动时间的改善（r=0.805, P=0.016）以及踝部ROM的改善（r=0.878, P=0.004）均呈高度正相关。这些强相关性（>0.8）表明，这些数字化的运动学参数可以作为客观、敏感的生物学标志物，来预测和评估DBS对FoG的治疗效果。

5. 长期随访显示患者报告结局的改善

在确定了最佳个体化刺激参数并维持治疗三周后，患者的FoG-AC评分在“开药”状态下保持稳定。更重要的是，与筛查时（V0）相比，随访时（V2）的患者报告结局显示出了积极变化：帕金森病问卷（PDQ-39）总结指数显著改善（P=0.013），其日常活动、耻辱感和身体不适维度均有提高。运动并发症（MDS-UPDRS IV）也有所减轻（P=0.021）。新冻结步态问卷（NFOG-Q）和贝克抑郁量表（BDI II）也显示出改善趋势。这些结果表明，优化后的刺激方案不仅改善了客观的步态指标，还提升了患者的主观生活体验。

讨论与结论

本研究是首个在TEED恒定条件下，比较不同频率SNr联合STN刺激治疗PD冻结步态的随机对照双盲试验。其核心结论是：对于改善FoG，最佳的DBS方案存在显著的个体间差异，相当比例的患者分别受益于STN单刺激、STN+SNr119或STN+SNr71，而STN+SNr30的效果相对较差。这与SNr神经活动在较低频率下即可被抑制的生理特性相符，同时也强调了低于50 Hz的频率可能不足以完全抑制其异常活动。

研究的深远意义在于，它首次明确证实了基于可穿戴传感器获取的步态运动学参数（如步幅长度、摆动时间）可以作为可靠的数字生物标志物，其与FoG临床改善的高度相关性（r>0.8）为DBS的个体化参数优化提供了强有力的客观工具。传统上，评估FoG改善依赖耗时的临床观察和主观访谈，使得参数调整过程缓慢且充满不确定性。而整合运动学分析则有望快速、客观地指导临床医生为患者选择最有效的刺激参数，从而更快、更可靠地缓解致残性的FoG症状，最终提升患者的生活质量。

当然，本研究也存在一些局限性，如无法实时测量阻抗可能带来的TEED微小偏差、样本量较小以及未能进行激活体积（VTA）建模分析以关联电极位置与疗效等。未来的研究应致力于扩大样本量、延长随访时间、纳入更精细的参数组合探索，并直接比较基于临床经验与基于运动学标志物的参数选择策略在效率和效果上的差异。总之，这项工作成功地朝着精准神经调控迈出了重要一步，展示了数字生物标志物在解锁DBS治疗复杂运动症状（如冻结步态）全部潜力方面的巨大应用前景。