综述：孟德尔随机化在谵妄研究中的系统评价与Meta分析：主要发现与方法学问题

本综述系统评价了29项孟德尔随机化(MR)研究，发现阿尔茨海默病(OR=1.31, 95%CI:1.23–1.40)是谵妄的重要风险因素，同时归纳了29种风险因子、22种保护因子、5个潜在治疗基因及459种血清蛋白。研究揭示了MR方法在克服混杂偏倚方面的优势，但指出当前研究存在工具变量选择不当、缺乏验证及种族多样性不足等问题，为未来研究方向提供了方法论参考。

　　

背景

谵妄是一种严重的神经认知综合征，在住院患者中患病率超过20%，尤其在重症监护室(ICU)机械通气患者中高达50–88%。其与认知缺陷、跌倒、感染甚至死亡等不良结局独立相关。由于药物治疗效果有限，识别风险因素成为预防的关键。传统观察性研究易受未测量混杂因素影响，而随机对照试验(RCTs)受伦理和经费限制难以实施。孟德尔随机化(MR)利用遗传变异作为工具变量(IVs)，通过三大核心假设（关联性、独立性、排他性）推断暴露与结局的因果关系，有效规避混杂和反向因果问题。

方法

本研究遵循PRISMA指南，系统检索七大数据库截至2025年6月的文献。由两名研究者独立筛选文章、提取数据并评估质量。当至少三项使用不同全基因组关联研究(GWAS)数据的MR研究探讨同一暴露与谵妄的关系时，进行Meta分析；其他暴露则进行叙述性综合。方法学质量采用改编自现有评估框架的工具进行评价。

结果

共纳入29项MR研究。其中4项研究纳入Meta分析，显示阿尔茨海默病是谵妄的风险因素(OR=1.31, 95%CI:1.23–1.40, I²=0.0%)。其他暴露因素包括29种额外风险因子、22种保护因子、5种潜在治疗基因和459种谵妄相关血清蛋白。这些暴露被归纳为五大领域：(1)生活方式，(2)人体测量指标，(3)生物标志物，(4)临床变量、疾病与治疗，(5)环境因素。总体研究质量可接受，但仍存在工具变量选择不当、缺乏验证、报告透明度不足和种族多样性有限等问题。

讨论

MR研究证实阿尔茨海默病与谵妄的因果关系，与既往观察性研究结论一致。此外，研究发现多种新型风险因素（如炎症标志物、代谢产物）和保护因素（如特定血清蛋白）。然而，部分结果与先前研究存在矛盾，可能源于MR方法本身的局限性（如多效性、弱工具变量偏倚）或人群异质性。当前研究多数基于欧洲人群GWAS数据，限制了结论的普适性。未来需注重生物学相关暴露的选择、严谨的验证流程、透明化报告及多族裔人群的纳入。

结论

MR为谵妄的因果推断提供了有力工具，但现有研究在方法学严谨性和多样性方面仍需提升。未来应聚焦具有生物学意义的暴露因素，加强多效性检验和多重检验校正，提升结果可靠性与泛化能力，最终推动谵妄预防与治疗策略的优化。