2025年EBMT实践建议：造血细胞移植与CAR-T治疗在血液病、实体瘤及免疫性疾病中的适应症更新

本刊推荐：为解决造血细胞移植（HCT）及CAR-T细胞疗法在临床适应症选择中的标准化问题，欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）基于最新临床实践和科学进展，发布了第九版HCT适应症指南。该研究系统评估了各类疾病状态下HCT和CAR-T的适用性，并引入创新细胞与基因疗法的推荐意见，为临床医生提供循证决策支持，对推动移植领域规范化发展具有重要意义。

　　

随着造血细胞移植（HCT）技术和细胞治疗领域的快速发展，临床实践中迫切需要基于最新证据的适应症指导。过去二十余年间，欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）持续更新HCT适应症建议，以反映临床和科学进展。2025年发布的第九版特别报告，首次系统整合了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和基因治疗等创新手段，为血液疾病、实体肿瘤和免疫性疾病的治疗决策提供了全面框架。

该研究由R. Greco等23位国际专家共同完成，旨在根据EBMT成员国和中心的现行临床实践提供指导。研究强调，治疗决策需综合考量疾病风险、HCT程序风险、非HCT策略（包括不断发展的细胞疗法）及其可及性。尽管HCT技术持续演进，但报告未对具体移植方案、预处理方案或干细胞来源作出推荐，而是鼓励实践标准化，以便通过注册数据有意义地整合不同适应症的经验。同时，研究建议遵循JACIE认证标准，以保持临床和实验室实践的质量，包括生存结果的基准测试。

自上一版发布以来，创新细胞和基因疗法已广泛应用于多个适应症，影响了临床决策。随着监管机构批准的细胞疗法数量和类型不断增加，EBMT制定了最佳实践和患者护理质量的推荐意见，以支持临床医生，并将定期更新。

研究主要基于临床试验、注册数据和EBMT专家意见，而非正式的系统文献综述。这些建议旨在为多学科团队提供一般性指导，以告知个体患者决策，必须结合疾病状态风险、HCT成功结局的可能性、患者合并症评估、非复发死亡率（NRM）风险以及非移植策略的结果和可及性进行综合考虑。除了潜在的生存获益，评估还必须包括生活质量、患者报告结局和远期效应。

为开展本研究，EBMT工作组采用了多种关键技术方法：首先，基于EBMT注册数据（覆盖>70,000例HCT和>50,000例患者）进行回顾性分析，评估不同疾病类型的移植结局；其次，通过专家共识法（德尔菲法）制定适应症分类和推荐等级；第三，结合临床 trials 和真实世界数据（如CAR-T疗法的ELIANA、ZUMA-3试验）评估新型细胞疗法的有效性；此外，还纳入分子标志物（如MRD监测、细胞遗传学风险分层）和风险评分系统（如HCT-CI、DRI、IPSS-R）以优化患者选择；最后，针对儿科和成人患者的不同特点，分别制定了适应症表（表1和表2），并考虑了供者类型（MSD、MUD、MMAD）和干细胞来源的影响。

移植分类、定义和因素

HCT是指任何将造血干细胞（HSC）从任何供者类型和来源给予受体，以完全或部分重建和替换造血系统的程序。HSC可来自骨髓（BM）、外周血（PB）或脐带血（CB）。供者类型分为自体、同基因和异基因，后者包括相关或无关供者。除了HLA匹配的相关（即同胞）供者（MSD），良好匹配的无关供者（MUD）定义为基于HLA高分辨率分型（HLA-A、-B、-C和HLA-DRB1、-DQB1）的10/10全相合无关供者（UD）。错配无关供者（MMUD）指在HLA-A、-B、-C、-DR或-DQ至少一个抗原或等位基因不匹配的无关供者，单倍体相合供者指单倍型不匹配的家庭供者。

在本版中，继续将MMAD的建议合并，将CB、单倍体相合和MMUD纳入单一类别，与良好匹配的相关和UD分开。除了这种通用方法外，各种模式的相对价值在相关适应症部分有更详细的描述。

移植适应症类型的分类

EBMT适应症分为四类（补充信息表），以描述不同类型移植和不同适应症的证据水平和推荐意见。对于某些适应症，详细的单倍体相合分类在脚注中说明（*）。尽管根据成人和儿科（年龄分界也受EBMT注册定义影响）进行大致分类，但适应症应灵活解读，特别是在青少年和年轻成年年龄组，一些“儿科”和青少年及年轻成人适应症可能偶尔扩展到较年长的成年年龄组。

成人移植适应症

2025年成人HCT程序的更新分类如表1所示。

急性髓系白血病（AML）

根据EBMT的最新活动调查，AML占异基因HCT移植的40%。在AML患者中执行异基因HCT的决定由风险/获益比指导，该比率考虑了复发风险和程序的预测NRM。遗传风险因素构成了现代预测复发的基础，包括细胞遗传学、分子突变、对初始治疗的反应和诱导后可测量残留病（MRD）状态。有几个风险评分可用于评估异基因HCT的疾病复发和死亡风险。NRM的风险通常通过造血细胞移植特定合并症指数（HCT-CI）预测，该指数评分患者的合并症，而疾病风险指数（DRI）独立于合并症预测疾病复发风险。其他因素如供者和移植特征也应考虑，基于数据挖掘的机器学习算法包括所有这些变量，可能改善第+100天死亡率的预测。

总体而言，对于根据欧洲白血病网（ELN）风险分层基于疾病的细胞遗传学和突变谱以及临床实践肿瘤学指南（NCCN指南?）定义的 adverse-risk AML 和大多数 intermediate-risk AML，推荐在第一次完全缓解（CR1）进行异基因HCT。相反，对于 favourable-risk AML，除非MRD清除不足，否则不推荐异基因HCT。具体而言，对于具有不良细胞遗传学的AML患者和具有野生型或突变型NPM1和FLT3-ITD或携带ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSF2或TP53突变的正常细胞遗传学患者，推荐在CR1进行异基因HCT。然而，对于与t(8;21)、inv(16)或t(16;16)易位相关的核心结合因子（CBF）、NPM1突变加野生型FLT3-ITD和正常核型的突变CEBPA的CR1 AML患者，不推荐异基因HCT。对于60岁以上的患者，推荐对足够健康且愿意接受强化诱导化疗的高风险和中等风险AML患者进行异基因HCT。对于原发性难治性AML（两次强化诱导化疗疗程后未能达到形态学CR）的健康患者，异基因HCT仍然是一种潜在的治愈性治疗方式，前提是可以快速找到合适供者且预测的TRM可接受。异基因HCT也可能对复发AML患者有效，特别是在那些达到CR2的患者中。然而，耐药疾病患者应考虑参加临床试验。MSD或MUD是AML患者的首选供者选项，但错配无关和单倍体相合移植中使用PTCy作为GVHD预防的令人鼓舞结果扩大了供者池，并可能改变异基因HCT的其他方面，包括预处理强度以及移植后复发风险。尽管前瞻性数据不一致，但通常认为降低强度预处理（RIC）方案降低NRM，而清髓性预处理（MAC）降低复发风险，在MRD阳性患者中看到最大获益。

在预后良好的AML中，CBF融合基因转录本的低水平可能在治疗后持续存在而不影响生存。然而，两个化疗周期后未能实现CBF融合转录本的3-log减少与高复发风险相关，这些患者可能受益于异基因HCT。类似地，两个化疗周期后仍保持MRD阳性的NPM1突变AML年轻成人具有较高的复发率，似乎受益于异基因HCT。尽管未广泛使用，对于达到CR2和MRD阴性的中等风险AML患者和AML-M3患者，可考虑自体HCT。

急性淋巴细胞白血病（ALL）

根据EBMT的最新活动调查，ALL是异基因HCT的第二常见适应症，占异基因HCT移植的16%。虽然异基因HCT代表了Ph+ALL的标准治疗，但其在Ph-ALL中的作用已在前瞻性研究中评估，考虑了MSD的可用性和系统MRD监测时代之前。然而，来自无关供者的异基因HCT结果不断改善，包括来自非T细胞去除的单倍体相合供者，作为缺乏MSD的移植合格患者的替代方案。另一方面，MRD的评估如今被认为是Ph-B-ALL中最重要的预后因素，大多数国际研究组将异基因HCT的适应症建立在常规MRD评估上。这通常指高达60岁的成年患者，而关于老年患者尚无共识。基于MRD的异基因HCT适应症需要在经验丰富的实验室进行标准化的MRD检测方法。总体而言，标准治疗3个疗程后MRD>0.01%的患者被认为有进行异基因HCT的适应症。对于诊断时具有高风险细胞遗传学的ALL，即使MRD阴性患者，也应考虑异基因HCT，至少在有额外研究之前。Ph-ALL中的不良细胞遗传学包括但不限于低亚二倍体、KMT2A（先前为MLL）易位、t(8;14)、复杂核型（≥5个染色体异常）。关于自体HCT，在供者与无供者研究和随后的荟萃分析中，未观察到有益效果。自体HCT是否应重新用于MRD阴性患者已被讨论，但未常规考虑。

在用伊马替尼和化疗治疗的Ph+ ALL中，异基因HCT改善总生存（OS），并且仍在CR1中指示。然而，新出现的数据显示，在使用第三代TKI联合新型单克隆抗体（mAb）治疗并达到深度MRD阴性的患者中，适应症可能受限。由于MRD反应不足以及MRD阴性患者的结局较差，异基因HCT也适用于“Ph样”ALL。最后，异基因HCT适用于CR2或更晚的复发/难治ALL患者，并可能挽救对新型药物有反应的一组耐药疾病患者。

关于新型药物，Ph复发/难治B-ALL的治疗范式近年来因免疫疗法的引入而革命化：首创的双特异性T细胞接合器抗CD19单克隆抗体（mAb）blinatumomab和药物偶联抗CD22-calicheamicin mAb inotuzumab ozogamicin。此外，基于ELIANA研究，抗CD19 CAR-T细胞疗法被批准用于25岁以下患者，并基于ZUMA-3试验和FELIX试验用于成人ALL。大多数复发/难治ALL的CAR-T细胞试验显示出令人印象深刻的缓解率，无论细胞遗传学背景、先前治疗或年龄，>70%的患者达到CR。与较高缓解率和较好结局相关的预后因素包括较低疾病负担（通过骨髓原始细胞计数评估）、淋巴清除前较低LDH和较高血小板计数。重要的是，氟达拉滨和环磷酰胺的预处理优于单独环磷酰胺。由于从检测到复发到输注CAR-T细胞的时间延迟，通常需要桥接治疗，尽管先前接受过blinatumomab治疗的患者结果可能较差，先前异基因HCT患者的毒性可能较高。CAR-T细胞治疗后复发发生在30-50%的患者中（高达40%为CD19阴性复发）。CAR-T细胞后巩固性异基因HCT的问题仍然开放，数据存在争议。无论如何，CAR-T细胞治疗后分子MRD阳性、B细胞再生障碍丢失且先前无HCT的患者是CAR-T细胞输注后巩固性异基因HCT的候选者。

还建议在进行异基因HCT之前对持续或复发MRD患者更改治疗。Blinatumomab是迄今为止唯一在MRD Ph-B-ALL患者中评估的药物，导致显著MRD阴性（78%），生存获益，并可有效作为异基因HCT的桥梁。预处理方案的选择也可能影响异基因HCT的结局，在儿科ALL中，12 Gy TBI在降低复发方面明显优于基于化疗的方案。在无法获得或不耐受清髓性TBI的情况下，塞替派和基于白消安的预处理是一种替代方案。

与B-ALL相比，T-ALL的挽救选项有限，对于高风险患者，应考虑在CR1中进行异基因HCT巩固。与B-ALL类似，MRD是复发的关键预测因子。其他高风险特征包括早期T前体免疫表型和不良细胞遗传学。复杂细胞遗传学与不良结局相关，而NOTCH1和/或FBXW7突变与改善结局相关。

慢性髓系白血病（CML）

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仍然是CML治疗的支柱，指示用于一线和后续治疗线。CML一线治疗中不推荐异基因HCT。然而，预防进展到晚期CML是主要治疗目标，因为无论治疗方法如何，进展后的结局仍然较差。在这方面，异基因HCT应指示用于仍在慢性期1-CML的CML患者，根据以下建议。

在慢性期-CML患者中，失败第一代TKI或第二代TKI，使用≥第三代TKI治疗与高无进展生存（PFS）和OS相关。对于使用≥第三代TKI治疗且BCR::ABL1>1%（国际标准；IS）或BCR::ABL1>0.1%且持续分子增加的患者，指示异基因HCT。携带高风险特征的CML患者，如主要路线额外染色体异常或BCR::ABL激酶域突变T315I，必须密切监测，并且在≥第三代TKI下分子增加时指示异基因HCT。此外，对于那些对所有可用TKI不耐受（即持续血细胞减少）的少数慢性期-CML患者，推荐异基因HCT。对于具有高风险特征的一线TKI失败慢性期-CML患者、接受至少两种TKI治疗的患者或一线第二代TKI失败后，应开始供者搜索。

新发晚期CML患者应开始使用第二代TKI治疗，或如果可用≥第三代TKI；在这种情况下，对于一线TKI失败的新发晚期CML患者，应考虑异基因HCT。从慢性期CML进展到晚期CML应 prompt 异基因HCT。如果在慢性期CML中未开始，应在观察到进展迹象时开始供者搜索。对于新诊断或进展到急变期的患者，应开始HLA分型。这些患者可以用TKI±适应免疫表型的强化化疗治疗，并在慢性期2进行异基因HCT，无需达到细胞遗传学反应。

回顾性数据表明，在PTCy setting中来自MMAD的异基因HCT是一个可行的选项；因此，缺乏MSD或MUD不是异基因HCT的禁忌症。BM和PB都是慢性期CML的有效移植物来源。在晚期CML中，PB仍然是首选移植物来源。

骨髓增生性肿瘤（MPNs）

异基因HCT仍然是MPN患者的唯一治愈选项。然而，除非疾病转化为继发性骨髓纤维化（MF）或MDS/白血病，否则真性红细胞增多症和原发性血小板增多症不是异基因HCT的适应症。最近，EBMT/ELN关于MF中异基因HCT的指南已发布。在这里，具有中危-2或高危动态国际预后评分系统（DIPSS）评分，或高危突变增强国际预后评分系统（MIPSS70或MIPSS70-plus）评分，或MYSEC-PM高危/中危-2风险（对于继发性MF）以及低危或中危骨髓纤维化移植评分系统（MTSS）评分的合格患者应被视为异基因HCT的候选者。理想情况下，对于脾肿大>5 cm below the left costal margin的异基因HCT候选者，应在异基因HCT前接受脾定向治疗，理想情况下使用JAK抑制剂。至于年轻中危-1疾