基于单核ATAC/RNA测序解析结节性痒疹与特应性皮炎的疾病特异性调控网络及纤维化机制

本研究通过单核ATAC-seq和RNA-seq联合分析，揭示了结节性痒疹(PN)与特应性皮炎(AD)在表观基因组和转录组层面的差异调控网络。团队发现PN存在199个特异性调控模块，其中AP-1诱导的成纤维细胞RUNX2通路可能驱动PN纤维化，为开发靶向治疗提供了新视角。

　　

慢性瘙痒性皮肤病一直是临床治疗的难点，其中结节性痒疹(PN)和特应性皮炎(AD)虽然症状相似，但对治疗的反应却大相径庭。这两种疾病都表现为剧烈瘙痒和皮肤损伤，但PN患者往往形成顽固的纤维化结节，常规抗炎治疗收效甚微。尽管已有转录组研究揭示部分基因表达差异，但驱动这些差异的表观遗传调控机制仍如"黑箱"般神秘。更关键的是，为何PN会发展出独特的纤维化特征？这个谜题直接关系到精准治疗策略的开发。

为破解这些难题，由Yuntian Wu和Lam C. Tsoi领衔的研究团队在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》发表了突破性研究。他们创新性地采用单核多组学分析技术，对4例PN和5例AD患者的配对皮损/非皮损组织进行ATAC-seq（染色质可及性测序）和RNA-seq联合检测，通过生物信息学建模构建了疾病特异性调控网络。这种"双管齐下"的研究设计，使团队能够同时捕捉基因表达变化和其背后的表观遗传驱动因素。

关键技术包括：1）单核ATAC/RNA平行测序获取表观-转录组数据；2）伪批量分析处理单细胞分辨率数据；3）联合建模识别调控网络；4）免疫组化验证关键靶点。样本来自密歇根大学医疗中心的临床活检组织。

【背景】研究首先指出，PN的病理特征远比AD复杂，特别是其显著的纤维化表现提示存在独特的调控机制。既往研究多聚焦于AD的Th2免疫通路，但对PN特异的分子网络认知有限。

【结果】研究发现：1）表观遗传层面，PN的染色质开放区域变化数量是AD的3倍，且幅度更大；2）在成纤维细胞中鉴定出199个PN特异性调控模块，而AD仅3个；3）关键发现是AP-1转录因子通过增强子激活RUNX2的表达，该通路在PN皮损中显著活跃；4）免疫荧光证实RUNX2⁺成纤维细胞在PN结节中富集，与胶原沉积区域共定位。

【结论】该研究首次绘制了PN/AD的单核多组学图谱，揭示AP-1-RUNX2轴可能是驱动PN纤维化的核心机制。这不仅解释了两种疾病的病理差异，更提供了潜在的治疗靶点。特别值得注意的是，RUNX2原本是骨发育的关键调控因子，其在皮肤纤维化中的作用属首次报道。

【临床意义】这项发现为开发抗纤维化疗法指明了新方向：针对AP-1-RUNX2通路的抑制剂或可改善PN患者的结节症状。同时，研究建立的分析框架可推广到其他炎症性皮肤病的机制研究。正如作者Lam C. Tsoi强调的："我们找到了PN的分子指纹，这为精准诊断和治疗带来了希望。"