多重耐药及碳青霉烯类耐药黏质沙雷菌感染的流行病学、耐药谱及危险因素：一项242例回顾性研究

为解决黏质沙雷菌(S. marcescens)日益严重的多重耐药(MDR)和碳青霉烯类耐药(CRSM)问题，南京鼓楼医院研究团队开展了针对242例住院患者的回顾性研究。结果显示，MDR菌株对β-内酰胺类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类广泛耐药，但阿米卡星和磺胺甲噁唑仍保持中等活性；血液来源菌株对多数抗生素敏感性高于尿液来源菌株；既往住院史是BSI独立危险因素(OR=2.8)，肾脏疾病是UTI独立危险因素(OR=4.2)，而肺部感染(OR=3.2)和暴露≥3类抗生素(OR=3.7)是CRSM感染的独立预测因子。该研究为临床早期风险分层和优化抗菌药物使用提供了重要依据。

　　

在医疗环境中，一种名为黏质沙雷菌(Serratia marcescens)的机会性病原体正悄然成为新的健康威胁。这种属于肠杆菌科的细菌，原本被认为毒力较低，却因其对多种抗菌药物的固有耐药性和在选择性压力下获得额外耐药决定簇的能力，逐渐成为重要的医院感染病原体。尤其令人担忧的是，多重耐药(MDR)和碳青霉烯类耐药黏质沙雷菌(CRSM)菌株的流行率不断上升，这些菌株带来严重的治疗挑战，并与发病率、死亡率和住院时间延长相关。碳青霉烯类药物曾被视为对抗革兰阴性感染的最后手段，如今在黏质沙雷菌中的有效性日益受到损害。

尽管黏质沙雷菌的研究已有不少，但多数集中在暴发环境或单一感染类型上，相对较少有研究在大规模临床队列中提供对抗菌药物耐药模式特征和患者相关危险因素的全面分析。了解与MDR和CRSM相关的危险因素和耐药谱对于指导经验性抗生素治疗、制定感染控制策略和改善患者预后至关重要。

为此，南京鼓楼医院的研究团队开展了一项回顾性观察研究，旨在(1)描述中国一家三甲医院黏质沙雷菌感染的临床和微生物学特征；(2)比较MDR与非MDR分离株以及血液与尿液分离株之间的抗菌药物敏感性谱；(3)确定与黏质沙雷菌感染患者发生BSI、UTI和碳青霉烯类耐药相关的独立危险因素。这项研究结果发表在《BMC Infectious Diseases》期刊上。

研究采用了几个关键技术方法：首先从2012年1月至2020年12月期间南京鼓楼医院收治的242例住院患者中收集临床样本，通过基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)进行菌株鉴定；其次使用VITEK 2.0系统/肉汤微量稀释法进行抗菌药物敏感性试验(AST)，并依据CLSI 2024指南进行解释；同时通过电子病历(EMR)回顾性收集患者的人口统计学、临床特征和抗生素使用史等数据；最后运用单因素和多因素逻辑回归分析来确定与BSI、UTI和CRSM感染相关的独立危险因素。

Overall susceptibility differences between MDR and Non-MDR isolates

研究结果显示，MDR与非MDR黏质沙雷菌分离株之间存在显著的抗菌药物敏感性差异。非MDR分离株对所有测试抗生素均表现出高敏感性（大多数高于78.0%），而MDR分离株对大多数药物表现出低敏感性（范围11.8-36.3%）。在氨基糖苷类药物中，阿米卡星对MDR分离株保持中等活性（敏感性68.2%），对非MDR菌株仍具有高活性（96.2%）。相比之下，妥布霉素和庆大霉素对MDR分离株的敏感性较低（分别为11.8%和23.5%），而在非MDR分离株中保持超过78.0%的敏感性。β-内酰胺类抗生素，包括头孢曲松、头孢他啶和头孢吡肟，对MDR菌株的活性较差（敏感性率：5.9-22.7%），但在非MDR菌株中活性很高（敏感性：94.3-97.9%）。同样，氨曲南和哌拉西林/他唑巴坦在MDR分离株中的活性有限（耐药率：均为31.8%），但在非MDR分离株中表现出超过90.0%的敏感性。亚胺培南对MDR菌株表现出中等活性（敏感性36.3%），在非MDR组中观察到完全敏感性。磺胺甲噁唑在MDR分离株中表现出相对良好的活性（敏感性68.2%），在非MDR分离株中具有极好的活性（98.1%）。氟喹诺酮类药物，包括环丙沙星和左氧氟沙星，对MDR菌株 largely ineffective（敏感性：17.6%和18.2%），但在非MDR分离株中仍保持活性，敏感性率超过92.0%。

Comparative antibiotic susceptibility of S. marcescens isolates from bloodstream and urine infections

比较分析显示，来自尿液样本的黏质沙雷菌分离株对大多数抗生素表现出比血液来源菌株相对更高的敏感性。头孢曲松在血液分离株中的敏感性较低（75.8%），而尿液分离株为84.4%。头孢他啶和头孢吡肟在尿液分离株中的活性（93.7%和87.3%）高于血液分离株（均为79.4%）。氨曲南在两组中均表现出高敏感性（血液77.1% vs 尿液88.9%）。值得注意的是，亚胺培南在尿液分离株中的活性（92.1%）显著高于血液分离株（70.6%）。然而，哌拉西林/他唑巴坦显示出显著差异，血液分离株的敏感性仅为31.4%，而尿液分离株为82.5%。此外，磺胺甲噁唑在两种来源中均保持高活性（血液100.0%，尿液96.8%）。氟喹诺酮类药物，包括环丙沙星和左氧氟沙星，在尿液分离株中的活性（88.9%和90.5%）也高于血液分离株（78.1%和80.0%），尽管总体而言两者仍保持合理的活性。

Comparative characteristics of UTI, BSI, and MDR infections caused by S.marcescens

研究共纳入242例住院黏质沙雷菌感染患者。大多数为男性（n=165, 68.2%），年龄超过60岁，平均年龄60岁。患者分布在多个科室，包括普外科（n=32, 13.2%）、泌尿外科（n=28, 11.6%）、重症监护室(ICU)（n=29, 12.0%）、心胸外科（n=16, 6.6%）和老年科（n=15, 6.2%）。常见基础疾病包括高血压（n=89, 36.8%）、糖尿病（n=55, 22.7%）、恶性肿瘤（n=65, 26.9%）、肾脏疾病（n=58, 24.0%）和脑血管疾病（n=56, 23.1%）。平均住院时间为13.5天。临床结果如下：19例患者死亡，100例病情改善，94例治愈，29例出院或转院。

在63例UTI患者中，平均年龄67.9岁，71.4%为男性。常见合并症包括肾脏疾病（11.1%）、高血压（28.6%）和脑血管疾病（25.4%）。值得注意的是，90.6%的患者在住院期间留置了尿道导管，表明主要是导管相关感染。然而，只有23.4%的黏质沙雷菌分离株直接来自导尿管标本；其余分离株来自中段尿或其他尿液样本。最常见的合并感染微生物是大肠杆菌（22.2%）和铜绿假单胞菌（16.7%）。

在33例黏质沙雷菌BSI患者中，30.3%为原发性BSI，而69.7%继发于其他感染，最显著的是肺炎（18.9%）。侵入性操作常见，包括留置尿道导管（54.1%）和中心静脉导管（44.2%）。菌血症的28天全因死亡率为21.2%，MDR菌血症患者的死亡率（50.0%）显著高于非MDR感染患者（12.0%）。

在MDR组（n=31）中，平均年龄62岁。最常见的侵入性干预措施包括留置尿道导管（90.5%）、中心静脉导管（81.0%）、机械通气（66.7%）和气管切开（47.6%）。大多数患者接受了超过三类抗生素（71.4%）和/或碳青霉烯类药物（61.9%）。MDR患者的平均ICU住院时间为23.5天。CRSM感染的28天死亡率为28.6%。

Prior hospitalization as an independent risk factor for Serratia marcescens bloodstream infection: a multivariate analysis

单因素分析确定了几个黏质沙雷菌BSI的潜在危险因素，包括既往住院、输血、血管导管使用以及既往使用碳青霉烯类、糖肽类或≥3类抗生素。然而，多因素逻辑回归显示，既往住院是唯一的独立危险因素（OR: 2.847, 95% CI: 1.010-8.021, P=0.048）。

Kidney disease was the independent risk factor for Serratia marcescens urinary tract infections: insights from a multivariate analysis

单因素分析显示，高龄、高血压、肾脏疾病、既往手术、输血、侵入性操作（如导管插入、机械通气）以及既往使用多种抗生素与黏质沙雷菌UTI显著相关。然而，多因素分析确定肾脏疾病是一个强有力的独立危险因素（OR=4.154）。有趣的是，既往使用碳青霉烯类药物与黏质沙雷菌UTI风险降低独立相关（OR=0.214, 95% CI: 0.078-0.591, P=0.003）。

Prior exposure to multiple antibiotic classes and pulmonary infection are associated with carbapenem resistance in S.marcescens

单因素分析确定了几个与CRSM感染相关的潜在危险因素，包括ICU入住、肺部感染、输血、血管导管插入、中心静脉导管插入、机械通气、既往糖肽使用和暴露于≥3类抗生素。多因素分析表明，肺部感染（OR=3.164, P=0.020）和既往暴露于≥3类抗生素（OR=3.738, P=0.031）是唯一的独立预测因子。

研究结论与讨论部分强调，该研究揭示了MDR与非MDR黏质沙雷菌分离株之间抗菌药物敏感性的显著差异，MDR菌株表现出广泛耐药性，治疗选择有限。阿米卡星和磺胺甲噁唑对MDR分离株保持中等活性。敏感性因感染部位而异，尿液分离株通常比血液分离株更敏感——但氨基糖苷类药物除外，血液分离株对其敏感性相对较高。多因素分析确定既往住院是BSI的独立危险因素，肾脏疾病是UTI的独立危险因素。此外，肺部感染和既往使用三类或更多抗生素与CRSM相关。这些发现强调了针对性监测、早期风险分层和合理使用抗生素在应对耐药性方面的重要性。需要进一步研究探索耐药性的分子机制，并改进MDR和CRSM感染的治疗策略。

研究的局限性包括回顾性设计限制因果推断能力、数据来自单一中心可能缺乏普适性、以及缺乏耐药机制（如碳青霉烯酶基因存在情况）的分子数据。未来研究应纳入这些分子数据以更好地理解耐药的遗传基础。