血浆置换清除可溶性BCMA逆转多发性骨髓瘤对BCMA靶向免疫治疗的原发耐药：一项转化医学研究

本研究针对多发性骨髓瘤(MM)患者接受BCMA×CD3双抗治疗时因高肿瘤负荷导致可溶性BCMA(sBCMA)介导的原发耐药问题，通过临床病例和体外实验证实：血浆置换联合化疗可有效清除sBCMA，恢复BCMA靶向治疗敏感性。研究首次验证了sBCMA>400 ng/mL的耐药阈值，并揭示该机制同样影响CAR-T和抗体偶联药物(belamaf)疗效，为临床制定个体化减瘤策略提供了重要依据。

　　

在血液肿瘤治疗领域，靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的免疫疗法已成为多发性骨髓瘤(MM)的重要突破。然而临床数据显示，高达40%的患者对BCMA×CD3双特异性抗体(如teclistamab)存在原发耐药。近年研究发现，高肿瘤负荷患者体内积聚的可溶性BCMA(sBCMA)会像"分子海绵"一样结合治疗药物，导致效应T细胞与肿瘤细胞比例(E:T)失衡，形成"假性耐药"现象。这一发现为克服耐药提供了新思路，但如何安全有效地清除sBCMA仍是未解难题。

为探索解决方案，德国维尔茨堡大学医院Sven Neubert和Johannes M. Waldschmidt团队在《Leukemia》发表了一项创新性研究。该工作采用临床病例与基础实验相结合的策略：对1例sBCMA高达2267 ng/mL的难治性MM患者实施血浆置换联合化疗的减瘤方案；同时建立OPM-2细胞系模型，系统评估sBCMA对三类BCMA靶向疗法（CAR-T、双抗、抗体偶联药物）的影响。关键技术包括：临床级sBCMA定量(ELISA)、动态监测外周血/骨髓/超滤液sBCMA水平、体外共培养杀伤实验(荧光素酶报告系统)以及细胞因子(IL-2/IFN-γ)分泌分析。

临床转化研究

研究人员追踪一例67岁IgA κ型MM患者，其接受teclistamab治疗后无反应，检测发现PB-sBCMA达2267 ng/mL（远超MajesTEC-1试验定义的400 ng/mL阈值）。单次血浆置换虽清除8.5 mg sBCMA，但残留水平仍高于阈值。后续联合D-P(A)CE化疗方案使sBCMA降至176 ng/mL，此时再暴露teclistamab即观察到IL-6激增和深度缓解（M蛋白从38.7 g/L降至不可测）。

机制探索实验

体外模型证实：sBCMA浓度依赖性地抑制cilta-cel（BCMA CAR-T）和teclistamab的细胞毒性，伴随IL-2/IFN-γ分泌减少。意外发现是抗体偶联药物belantamab-mafodotin(belamaf)同样受sBCMA干扰，1000 nM sBCMA可使其完全失效。

该研究首次证实血浆置换可作为sBCMA清除的临床可行手段，但需联合化疗才能达到治疗阈值以下。突破性发现是sBCMA的干扰作用具有"类效应"，不仅影响T细胞依赖性疗法（CAR-T/双抗），也显著降低belamaf等非T细胞依赖性药物的疗效。这些发现为临床实践提供重要启示：对于高肿瘤负荷MM患者，治疗前应常规检测sBCMA水平；当>400 ng/mL时，需考虑采用血浆置换/化疗等减瘤策略。研究还指出未来方向：双靶点（BCMA+GPRC5D）疗法可能更有效克服sBCMA逃逸，目前JNJ-5322（BCMA×GPRC5D×CD3三抗）的100%客观缓解率初步验证了这一策略的潜力。