生命早期氟西汀暴露导致性别特异性行为改变的机制：解密敏感期动态调控的关键窗口

本研究针对早期氟西汀（FLX）暴露如何通过改变敏感期（SP）动态导致成年期性别特异性行为异常展开深入探索。研究人员通过大鼠模型发现，妊娠期或哺乳期FLX暴露会显著改变前额叶皮层（PFC）和海马背侧区（dHIP）中PV+中间神经元密度、围神经元网络（PNNs）包裹比例及触发/制动基因表达模式，其中齿状回（DG）区域表现最显著：产前暴露使雄性SP开放提前，而产后暴露使雌性SP开放延迟。该研究为神经精神疾病早期干预提供了潜在生物标志物，发表于《Molecular Psychiatry》。

　　

大脑发育的精密时钟与药物干扰的隐忧

大脑发育如同一场精心编排的交响乐，每个乐章必须准时奏响。敏感期（SP）作为神经可塑性的黄金窗口，其开闭由PV⁺（表达小清蛋白的）中间神经元成熟和围神经元网络（PNNs）形成精确调控。然而，抗抑郁药氟西汀（FLX）在孕期或哺乳期的使用可能打乱这一节奏——既往研究发现，早期FLX暴露虽在青春期不显异常，却会在成年期引发性别特异性的抑郁样行为（雄性）和认知缺陷（雌性）。这种"潜伏期效应"提示FLX可能通过干扰SP动态埋下疾病种子。

解密敏感期的分子密码

Maria Teresa Gallo团队在《Molecular Psychiatry》发表的研究，首次系统揭示了FLX如何通过改变SP相关分子标记物导致终身行为异常。研究采用Wistar大鼠模型，分别在妊娠期（产前组）和哺乳期（产后组）给予母鼠15mg/天FLX，通过蔗糖偏好测试（SPT）和新物体识别测试（NOR）评估行为表型，结合免疫荧光染色和qPCR技术分析PV⁺神经元、PNNs及23个SP相关基因的动态变化。

关键技术方法

实验设计包含三个时间点（PND21/35/70），通过双盲行为测试评估青春期和成年期表型差异。采用WFA染色标记PNNs与PV⁺共定位，ANY-maze软件自动分析探索行为；通过VGLUT1/VGAT比值评估兴奋/抑制平衡；选取PFC的PrL/IL亚区和dHIP的CA1/CA3/DG区域进行区域特异性基因表达分析。

性别与暴露时机的双重博弈

行为表型的时空特异性

成年雄性产前暴露组表现出显著快感缺失（蔗糖偏好降低47.4%），而雌性产后暴露组出现认知障碍（NOR指数降低32.9%）。值得注意的是，这些异常仅在成年期显现，青春期未见差异，印证了SP异常的"潜伏期效应"。

PV⁺与PNNs的区域重构

在PrL区，产前暴露使雄性PV⁺密度降低33.9%，但PNNs包裹率反增21.9%，提示突触可塑性下降。相反，DG区出现PV⁺密度增加29.9%而PNNs包裹减少25.7%的"矛盾现象"，研究者认为这反映了SP开放的提前。雌性则呈现更复杂的模式：产后暴露使DG区PV⁺密度降低30.4%，但PV蛋白表达强度异常升高，伴随PNNs形成延迟。

基因表达的时空交响曲

在雄性产前组，DG区Bdnf isoform VI在PND35表达激增70.4%，而Sem3a骤降73.2%，这种"触发基因"的早熟激活与SP提前开放一致。雌性产后组则显示Bdnf isoform IV发育节律紊乱——正常组在PND21-35会下降48.6%，而暴露组维持稳定直至PND70才骤降56.5%，这种"发育时差"可能导致SP开放延迟。

从机制到干预的桥梁

研究首次绘制出FLX干扰SP动态的完整图谱：产前暴露通过上调BDNF信号加速雄性SP开放，使神经环路过早"固化"；产后暴露则通过抑制Gad67等基因延缓雌性SP开放，导致突触修剪异常。这些发现为解释临床观察到的SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）孕期用药风险提供了机制依据。更关键的是，PNNs密度、Bdnf剪切变体等分子标记物可作为早期预警指标，为开发时序特异性干预策略（如PNNs调节剂）指明方向。

该研究的创新性在于将发育神经生物学的时间维度（敏感期窗口）、空间维度（脑区特异性）和性别维度有机整合，为理解神经精神疾病的"发育起源假说"提供了实验范式。未来研究可进一步探索FLX直接作用（通过TrkB受体）与间接作用（通过5-HT系统）的相对贡献，以及这些发现与人类队列研究的关联性。