高热量饮食加速单等位基因Atp7b突变小鼠肝脏组织变性并诱导皮下白色脂肪棕色化

本研究发现，高热量饮食（HCD）可加速单等位基因Atp7b突变（Atp7b+/-）小鼠的肝脏脂肪变性与纤维化进程，并诱导皮下白色脂肪（SAT）发生白色至棕色脂肪转化（beiging）。研究通过多组学分析揭示，HCD显著下调肝脏铜转运相关基因（Ctr1、Cp），而上调脂肪组织中铜代谢基因表达，提示WD杂合子（WDhz）对饮食诱导的代谢紊乱具有易感性，为Wilson病（WD）杂合携带者的膳食干预提供了关键理论依据。

　　

Abstract

Background

Wilson病（WD）是一种由ATP7B基因突变引起的常染色体隐性遗传性铜代谢紊乱疾病，同时伴随脂代谢调控异常。在Atp7b^-/-小鼠中，高热量饮食（HCD）会加剧WD症状。然而，HCD是否对无症状Atp7b^+/-杂合子个体产生类似影响尚不明确。

Objective

本研究旨在探究HCD是否可在Atp7b^+/-小鼠中诱导出WD样表型。

Methods

将5月龄雄性C57BL/6 Atp7b^+/+与Atp7b^+/-小鼠（每组n=3–6）分别饲喂标准饮食（SD，326 kcal/100g）或HCD（420 kcal/100g）持续18周。检测血清铜、葡萄糖、胰岛素、血脂谱及氧化酶活性；通过组织学和电镜分析肝脏、皮下脂肪（SAT）和内脏脂肪（VAT）；使用qRT-PCR评估铜代谢相关基因（CMRGs）表达；采用R软件进行MANOVA及Tukey事后检验进行统计分析。

Results

基因型对铜、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇/非高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇/非低密度脂蛋白胆固醇、动脉粥样硬化指数或氧化酶活性无显著影响。Atp7b^+/-（HCD）组血糖显著降低（3.9 vs 7.6 mM/L，P<0.05），而Atp7b^+/+（HCD）组胰岛素水平升高（0.5 vs 0.1 μg/L，P<0.05）。Atp7b^+/-（SD）组出现肝脏脂肪变性及纤维化，HCD使其进一步恶化。HCD条件下，SAT与VAT均出现脂肪细胞肥大（Atp7b^+/+（HCD）组为2734 μm2，Atp7b^+/-（HCD）组为1382 μm2，对比Atp7b^+/+（SD）组的1040 μm2和Atp7b^+/-（SD）组的1934 μm2，P<0.05）。Atp7b^+/-（HCD）组SAT中出现白色至棕色脂肪转化。在肝脏中，HCD使Ctr1和Cp基因表达分别下降60%与30%（P<0.05）；在SAT中，所有检测的CMRGs均上调50-85%（P<0.05）；VAT中未检测到显著变化。

Conclusions

Atp7b^+/-（SD）小鼠表现出肝脏与脂肪组织异常，HCD可加剧该表型，提示WD杂合子可能对饮食敏感，凸显出膳食管理在预防代谢及肝脏并发症方面的重要性。

Conclusions

我们的数据明确显示，在与Atp7b^+/+相同环境条件下生活的Atp7b^+/-小鼠表现出肥胖与肝脏营养不良的迹象。显然，在WD杂合子中检测这些显著变化具有挑战性，因为其健康评估主要依赖血液和尿液分析。此外，WD杂合子具有高度遗传多样性且生活环境差异巨大。因此，强烈建议对WD杂合子采取热量限制饮食。我们的研究为WD杂合子代谢易感性提供了实验依据，并强调个性化营养策略在遗传易感人群健康管理中的潜在价值。