基于快速成像筛选的诱导邻近降解剂发现强效致癌蛋白SKP2降解分子SKPer1

来自某研究团队（作者单位未明确）的科学家开发了新型高通量筛选技术DEFUSE，通过将靶蛋白与可触发死亡蛋白偶联，成功鉴定了能特异性降解"不可成药"靶点的小分子降解剂。研究发现SKPer1能诱导致癌蛋白SKP2与E3连接酶STUB1相互作用，实现肿瘤特异性杀伤，为靶向蛋白降解治疗提供了新策略。

　　

科学家们开发了一项革命性的高通量筛选技术——死亡逃逸融合筛选系统（DEFUSE），巧妙地将目标蛋白与快速激活的致死蛋白偶联，将蛋白降解事件转化为直观的细胞存活表型。这项技术成功鉴定出小分子化合物SKPer1，它能像"分子胶水"般诱导致癌蛋白SKP2与E3泛素连接酶STUB1的近距离结合，促使SKP2发生泛素化修饰并被蛋白酶体降解。

在机制层面，SKPer1作为诱导邻近降解剂（induced-proximity degrader），在肿瘤细胞内精准启动"降解-杀伤"级联反应：首先引发SKP2-STUB1复合物形成，随后触发泛素-蛋白酶体系统对SKP2的定向清除。值得注意的是，研究人员还发现SKP2蛋白中一段10个氨基酸的序列可作为通用型"降解标签"，这为设计其他靶点的降解剂提供了分子蓝图。

在动物模型中，SKPer1展现出卓越的肿瘤抑制效果和良好的安全性特征。该研究不仅为靶向传统"不可成药"靶点提供了创新方法，其发现的降解标签技术更开辟了蛋白降解治疗的新维度。