综述：多糖自修复水凝胶在皮肤再生中的应用

本综述系统探讨了多糖基自修复水凝胶在皮肤再生领域的应用前景，重点分析了其通过动态共价键（如希夫碱、硼酸酯键）和非共价作用（如氢键、离子相互作用）实现自修复的机制，总结了藻酸盐（alginate）、壳聚糖（chitosan）、透明质酸（HA）、纤维素（cellulose）和葡聚糖（dextran）等天然多糖的材料特性及其在伤口愈合、药物递送和组织工程中的应用，并展望了与CRISPR基因编辑和人工智能（AI）结合的未来发展方向。

　　

引言

皮肤作为人体防御屏障和体温调节器官，一旦受损易引发细菌感染和愈合障碍。全球伤口护理产品市场规模预计将从2021年的193亿美元增长至2026年的278亿美元，其中水凝胶因其三维（3D）亲水聚合物网络结构和保水特性成为研究热点。化学交联（如自由基聚合、光化学法）可赋予水凝胶高机械强度，但自修复能力有限；物理交联（如氢键、疏水相互作用）虽能实现快速自修复，但机械性能较弱。多糖基水凝胶凭借其生物相容性、可降解性和类细胞外基质（ECM）特性，在智能水凝胶设计中展现出独特优势。

水凝胶制备技术

交联方法

化学交联通过共价键形成稳定三维网络，机械强度可达kPa至MPa级别，但自修复过程伴随共价键损失导致性能衰减。例如二硫键水凝胶修复五次后强度下降30%。交联剂戊二醛被国际癌症研究机构（IARC）列为2B类致癌物，需谨慎使用。酶促交联和光交联（如甲基丙烯酸化明胶GelMA）可在温和条件下实现凝胶化并保持细胞活性。物理交联依赖可逆非共价相互作用，虽静态强度较低（弹性模量常＜10 kPa），但能响应pH或温度变化实现快速自修复，如纤维素纳米晶通过氢键网络在30秒内完成修复。

3D生物打印

该技术通过层层组装细胞和生物墨水构建个性化组织状结构，精确模拟天然组织特性。常用材料包括聚乙二醇（PEG）、透明质酸（HA）和GelMA，光固化技术可提升打印结构的稳定性和分辨率。当前挑战在于优化生物墨水粘度和实现细胞均匀分布。

常见多糖及其应用

藻酸盐

由古洛糖醛酸（G）和甘露糖醛酸（M）单元组成，通过Ca²⁺与G区块离子交联形成可逆网络。双交联策略结合离子相互作用可提升机械性能和修复效率。改性藻酸盐（如氧化藻酸盐）与明胶通过希夫碱反应形成自修复水凝胶，适用于药物递送和3D生物打印。

壳聚糖

氨基和羟基官能团参与氧化还原反应，通过希夫碱反应形成动态亚胺键实现自修复。壳聚糖可竞争性结合脂多糖（LPS）的脂质A区域，破坏细菌外膜稳定性，增强青霉素G的膜渗透效率。与细菌纤维素复合的水凝胶通过希夫碱反应实现注射性和自修复，在小鼠模型中14天伤口愈合率达90%。

纤维素

羟基位点（C2、C3、C6）支持多种化学修饰。羧甲基纤维素（CMC）通过硼酸酯键或希夫碱键形成自修复网络。醛基化纤维素衍生物与含氨基聚合物动态交联，可在生理条件下快速修复。纤维素纳米纤丝（CNF）与白藜芦醇（RSV）复合水凝胶具有抗炎和抗氧化特性。

葡聚糖

通过迪尔斯-阿尔德（Diels-Alder）反应或希夫碱键实现自修复。羟基氧化为醛基后可与组织表面形成希夫碱连接。硫醇-马来酰亚胺生物功能化与酶促交联联用，可构建适用于组织工程的注射型水凝胶。

透明质酸（HA）

由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡萄糖胺交替组成，通过动态可逆相互作用（如二硫键、希夫碱反应）实现自修复。双交联策略（如酰腙键与光交联结合）使水凝胶在6小时内自修复效率达90%，并能加速胶原沉积和血管生成。

卡拉胶

从红藻中提取的硫酸化多糖，具有抗血栓、抗病毒和免疫调节活性。其温敏和离子依赖的溶胶-凝胶转变特性适用于药物递送系统，3D打印水凝胶可实现时空可控的药物释放。

商业化自修复水凝胶

现有产品如HyStem?（HA-肝素-明胶复合物）、Chitogel?（壳聚糖-葡聚糖-甘油）和Algisite? M（钙藻酸盐）已用于临床伤口护理。这些产品通过整合生长因子或抗菌剂（如银离子）增强疗效，但多数依赖物理交联，自修复能力有限，且机械稳定性与抗菌成分控释能力仍需优化。

挑战与未来方向

机械强度不足、降解速率与愈合过程不匹配、长期安全性以及规模化生产是主要挑战。解决方案包括开发混合水凝胶（如明胶-藻酸盐复合物）、动态共价键设计以及酶降解链路调控。智能水凝胶需具备动态机械性能以模拟愈合过程中ECM的变化。多功能化设计如负载干细胞（CRISPR编辑后过表达生长因子）、抗菌肽或纳米颗粒（如淀粉/银纳米粒子复合水凝胶抗菌率＞95%）是未来重点。人工智能（AI）可优化3D打印水凝胶设计（如藻酸盐-明胶体系提升细胞活性），非传统多糖（如淀粉、果胶）与CRISPR-水凝胶杂交技术将推动精准再生医学发展。

结论

多糖基自修复水凝胶通过模拟ECM微环境、实现动态修复和生物活性调控，为皮肤再生提供革命性解决方案。未来研究需聚焦多刺激响应系统、靶向生长因子递送、标准化体内评价及绿色制备工艺，通过跨学科创新加速临床转化，为慢性创面和烧伤提供高效个性化治疗。