CD47-SIRPα轴作为食管鳞癌预后生物标志物及潜在免疫治疗新靶点的研究中文标题：CD47-SIRPα轴作为食管鳞癌预后标志物及免疫治疗新靶点的临床意义研究

本研究针对食管鳞癌（ESCC）免疫逃逸机制不明及现有免疫检查点抑制剂疗效有限的问题，通过回顾性分析100例手术患者样本，发现CD47与SIRPα高表达（尤其共存时）显著关联患者总生存期缩短，且CD47 CPS是独立预后因子（HR=3.89, P=0.003），为靶向CD47-SIRPα轴的免疫治疗提供理论依据。

　　

食管癌是全球范围内高发且死亡率居前的恶性肿瘤之一，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）在东亚和非洲部分地区尤为常见。尽管近年来手术、放疗和化疗等传统治疗手段有所进步，但ESCC患者的5年生存率仍不理想，主要归因于疾病复发和转移。免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）为多种恶性肿瘤带来了希望，PD-1抑制剂在ESCC治疗中也显示出一定临床效益。然而，现有PD-1抑制剂的疗效仍有限，部分原因是肿瘤通过多种机制实现免疫逃逸，包括适应性免疫抵抗和先天性免疫抑制。因此，探索新的免疫检查点靶点以克服治疗抵抗成为改善预后的关键。

信号 regulatory protein α（SIRPα）主要表达于髓系造血细胞如巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞，其与分化簇47（CD47）的相互作用构成先天性免疫检查点轴心。CD47作为“别吃我”信号，通过结合SIRPα抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，促进免疫逃逸。近年来，CD47-SIRPα通路在喉鳞癌、非小细胞肺癌、直肠癌和急性髓系白血病等多种癌症中被证实参与肿瘤进展，靶向该通路的治疗策略（如抗CD47单抗）在临床前研究中展现出抗肿瘤潜力。然而，该轴心在ESCC中的具体作用及临床意义尚不明确。

为阐明CD47-SIRPα轴在ESCC中的预后价值及治疗潜力，研究人员开展了一项回顾性研究，成果发表于《Esophagus》。研究纳入2015至2021年间在日本东北大学医院接受食管切除术的100例可切除ESCC患者，采用免疫组化（IHC）技术检测肿瘤组织中SIRPα（定位於肿瘤浸润免疫细胞膜/质）和CD47（定位於肿瘤细胞膜/质及部分免疫细胞）的表达，并通过肿瘤比例评分（TPS）和联合阳性评分（CPS）量化CD47染色。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型，统计工具为R软件（v4.3.2）。

研究结果

患者分组与IHC特征：

47%患者（n=47）显示SIRPα高表达（ cutoff >3%），50%（n=50）和47%（n=47）分别基于CD47 CPS和TPS被划分为高表达组。Spearman相关分析显示CD47 CPS/TPS与SIRPα表达呈显著正相关（补充图S3）。

基线特征关联：

SIRPα高表达与未接受新辅助化疗（NAC）显著相关（P=0.049）；CD47 CPS高表达同样与未接受NAC相关（P=0.011），而CD47 TPS高表达与晚期T分期（T3-4, P=0.046）及未接受NAC（P=0.049）相关（表1）。

生存分析：

SIRPα高表达组5年总生存（OS）率显著低于低表达组（57.1% vs. 77.8%, P=0.032），无复发生存（RFS）也有降低趋势（54.9% vs. 70.9%, P=0.062）。CD47 CPS高表达与更差OS（50.3% vs. 85.4%, P=0.00021）和RFS（46.7% vs. 79.7%, P=0.00062）显著相关；CD47 TPS高表达也呈现类似生存劣势（图2e-f）。

联合表达预后价值：

SIRPα与CD47 CPS双重高表达患者预后最差，中位OS显著缩短（图3a），CD47 TPS联合分析结果一致（图3b）。

多因素Cox分析：

年龄≥75岁（HR=3.52, P<0.001）、晚期T分期（HR=3.09, P=0.007）和CD47 CPS高表达（HR=3.89, P=0.003）被确定为OS的独立预后因素（图4b）。

探索性ICI疗效分析：

36例复发患者中9例接受PD-1抑制剂（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）治疗，8例有RECIST数据。补充图S4展示了其SIRPα/CD47表达与疗效反应，但样本量小未作统计推断。

结论与讨论

本研究首次系统评估ESCC中CD47与SIRPα表达的临床意义，证实二者高表达（尤其共存时）与不良预后密切相关，且CD47 CPS是独立预后因子。结果提示CD47-SIRPα轴通过抑制巨噬细胞吞噬作用促进ESCC免疫逃逸，与既往在其它癌种中的研究一致。值得注意的是，NAC使用更多见于低表达组，提示化疗可能调控肿瘤微环境并下调CD47表达，从而增强吞噬作用——这一假设需进一步验证。

除已知的“别吃我”信号功能，近期研究揭示阻断CD47-SIRPα轴还可激活树突细胞cGAS-STING通路、增强记忆T细胞反应和NK细胞毒性，甚至提升细胞毒性T淋巴细胞（CTL）颗粒酶B表达。表明该轴心在ESCC免疫微环境调控中可能发挥多效作用。

局限性包括回顾性单中心设计、NAC对微环境的影响未量化、SIRPα阳性细胞分型未细化（需多色IHC或单细胞技术深化）。此外，靶向阻断该轴是否实际激活先天免疫仍需实验验证。

总之，CD47-SIRPα轴可作为ESCC预后生物标志物及潜在治疗靶点，尤其针对PD-1抑制剂耐药患者。靶向CD47/SIRPα的药物（如单抗）与传统疗法（化疗、放疗）或现有ICIs联用，有望通过协同机制提升疗效，为ESCC免疫治疗开辟新途径。