动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者血浆多不饱和脂肪酸与氧化脂质特征：一项揭示急性期生物标志物的病例对照研究

本研究针对动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后迟发性脑缺血（DCI）缺乏早期诊断标志物的问题，通过LC-MS/MS技术分析了47例aSAH患者入院时及第4、10、21天的血浆多不饱和脂肪酸（PUFA）及其代谢物氧化脂质（oxylipins）的动态变化。研究发现aSAH患者入院时n-6和n-3通路中的PUFA（如AA、DHA）及氧化脂质（如12-HETE、20-HETE）显著升高，且12-HETE以S构型为主，提示12(S)-脂氧合酶激活；这些标志物在第4天急剧下降，但19,20-DiHDPA持续高表达。尽管未发现与DCI相关的特异性标志物，该研究首次系统描绘了aSAH急性期血浆脂质代谢特征，为开发快速诊断工具和靶向干预提供了新思路。

　　

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是一种致死率极高的卒中类型，其典型特征是颅内动脉瘤破裂导致脑膜下出血。尽管手术夹闭或血管内栓塞可处理动脉瘤，但约30%患者会在出血后4-14天发生迟发性脑缺血（DCI），这是导致预后恶化的关键因素。目前DCI的机制尚未完全阐明，临床缺乏早期预测手段，而传统监测方法如血管造影和经颅多普勒存在侵入性或操作限制。近年研究发现，多不饱和脂肪酸（PUFA）及其酶促代谢产物氧化脂质（oxylipins）在炎症和血管张力调节中起核心作用，但aSAH患者血浆中这些分子的动态变化及其与DCI的关系仍是未知领域。

为破解这一难题，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的M.A. Franssen团队在《Neurotherapeutics》发表了开创性研究。研究人员采用病例对照设计，通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，系统分析了47例aSAH患者入院时及第4、10、21天的血浆样本，并与24例未破裂动脉瘤（UA）患者和13名健康对照（HC）进行比较。关键技术包括：1）靶向脂质组学分析检测77种脂质物种；2）手性色谱分离鉴定HETE异构体构型；3）基于非参数检验和错误发现率校正的统计学分析。队列样本来自2018-2021年阿姆斯特丹UMC的前瞻性观察研究。

患者特征

研究纳入23例发生DCI的aSAH患者，与24例非DCI患者进行年龄性别匹配。两组在动脉瘤位置、治疗方式或6个月改良Rankin量表（mRS）评分上无差异，但DCI组有4例死亡。值得注意的是，87%患者CT显示Fisher 3-4级出血，提示出血量较大。

急性期脂质特征

入院时aSAH患者血浆n-6 PUFA（如花生四烯酸AA、亚油酸LA）和n-3 PUFA（如二十二碳六烯酸DHA）水平显著高于UA和HC组（p<0.05）。最突出的变化是AA衍生的12-HETE升高3.6倍，手性分析显示其以S构型为主（R/S=0.29），表明12(S)-脂氧合酶（12(S)-LOX）激活。此外，DHA代谢物19,20-二羟基二十二碳五烯酸（19,20-DiHDPA）也持续高表达。这些发现提示aSAH急性期存在显著的脂质代谢重编程。

动态变化规律

第4天时，除19,20-DiHDPA外，所有PUFA和氧化脂质水平均急剧下降（如12-HETE降低75%）。这种骤降可能与急性期应激反应减弱或代谢清除加速有关。有趣的是，5-HETE和14-HDHA在第10天出现小幅回升，但未恢复至入院水平，而19,20-DiHDPA在整个观察期保持稳定高表达，提示其可能通过可溶性环氧化物水解酶（sEH）持续代谢产生。

临床关联性

尽管假设氧化脂质可能预测DCI，但未发现DCI与非DCI患者在任何时间点的脂质水平差异。同样，脂质水平与神经丝轻链（NfL）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）或mRS评分也无显著关联。作者推测标准化采样间隔可能错过DCI发生时的急性变化，且血浆脂质的快速代谢（半衰期仅数小时）增加了检测难度。

这项研究首次绘制了aSAH患者血浆PUFA-氧化脂质的时间图谱，揭示了12(S)-HETE和19,20-DiHDPA作为潜在诊断标志物的价值。虽然未能建立DCI预测模型，但为理解aSAH病理机制提供了新视角：1）12(S)-HETE的显著升高可能反映血小板和免疫细胞激活，其S构型提示特异性酶促反应；2）19,20-DiHDPA的持续高表达暗示sEH通路异常可能参与血管功能障碍。未来研究需优化采样频率，并探索这些脂质分子是否可作为治疗靶点——例如，抑制12(S)-LOX或sEH可能改善脑血管自动调节功能。该成果为开发aSAH的床边快速检测和精准干预策略奠定了理论基础。