顺铂对幼鼠外周神经系统的长期性别依赖性影响及机制研究

本研究揭示幼年期慢性顺铂（cisplatin）暴露可诱发成年期外周神经病变（CIPN），表现为机械性痛觉超敏、皮肤神经纤维密度增加、背根神经节（DRG）中CGRP+/ATF3+神经元及CD68+巨噬细胞增多，且雌性小鼠对辣椒素（capsaicin）诱导的疼痛行为反应更显著。结果表明顺铂所致外周神经系统长期并发症存在性别差异，为儿科癌症幸存者神经毒性的性别精准治疗提供依据。

　　

Highlight

Animals

实验使用98只3周龄BALB/c雌雄小鼠（雌59只，雄39只），在标准环境（22±2°C，12小时光暗循环）中适应性饲养1周。所有操作均符合墨西哥动物实验规范（NOM-062-ZOO-1999）及国际疼痛研究指南。

One month after cisplatin treatment cessation, female mice displayed a significantly greater mechanical hypersensitivity than male mice

顺铂治疗终止一个月后，雌雄小鼠均出现后爪机械性痛觉超敏（阈值下降50%），但雌性小鼠的敏感程度显著高于雄性（p<0.05）。组织学分析显示，顺铂组小鼠皮肤内CGRP⁺和PGP9.5⁺表皮内神经纤维密度显著增加，且该现象无性别差异。L4背根神经节（DRG）中CGRP⁺、ATF3⁺神经元及CD68⁺单核/巨噬细胞数量均高于生理盐水组，同样无性别特异性。

Discussion

本研究首次证实：幼年期慢性顺铂暴露会导致成年期小鼠出现①基线机械敏化、②皮肤神经纤维增生、③DRG神经炎症标志物（CGRP/ATF3/CD68）上调、④辣椒素诱导的自发性疼痛行为加剧。值得注意的是，雌性小鼠在基线痛敏和辣椒素反应中均表现出更强烈的表型，提示顺铂外周神经毒性存在性别依赖性调控机制。

Conclusion

幼鼠期顺铂治疗可引发长期外周神经系统并发症，包括痛觉超敏、神经纤维异常增生及DRG神经化学改变。雌性个体对顺铂诱导的神经病理改变和伤害性刺激反应更显著，为临床儿科癌症幸存者性别差异化神经保护策略提供了 preclinical 证据。