综述：儿童淋巴恶性肿瘤的种系易感性研究进展

本综述系统探讨了儿童淋巴恶性肿瘤（尤其是急性淋巴细胞白血病ALL）的遗传易感机制，聚焦转录因子（如ETV6、IKZF1、PAX5）、DNA修复通路（ATM、BLM、MMR等）及免疫缺陷综合征（如WAS、XLP）相关基因的种系变异如何通过扰乱淋巴细胞发育、DNA损伤应答和免疫监视，介导白血病/淋巴瘤发生。文章强调基因检测对临床风险管理（如肿瘤监测、治疗调整和家系筛查）的关键意义，为精准医疗提供分子基础。

　　

转录因子异常与白血病易感性

ETV6相关易感性（血小板减少症5型）由ETV6基因种系突变引起，该基因编码的转录因子在造血和胚胎发育中起关键作用。患者表现为轻度至中度血小板减少，终身罹患血液恶性肿瘤（尤其是B-ALL）的风险达30%。约1%的儿童B-ALL病例携带ETV6致病突变，其中70%伴超二倍体核型，常见体细胞NRAS、KRAS和PTPN11突变。突变集中于ETS DNA结合域，导致核定位障碍和DNA结合能力下降，通过显性负效应机制促进白血病发生。

IKZF1（编码IKAROS蛋白）种系变异与B-ALL易感性相关，患者常伴有B细胞淋巴细胞减少和低丙种球蛋白血症。IKAROS通过锌指结构调控B细胞分化，其功能缺失会导致淋巴细胞发育异常和免疫失调。约0.9%的散发性B-ALL病例携带IKZF1种系突变，携带者到20岁时发生淋巴恶性肿瘤的风险约为10%。

Li-Fraumeni综合征（LFS）由TP53种系突变引起，患者易患多种肿瘤，包括低二倍体B-ALL。低二倍体B-ALL中高达40%存在TP53种系突变，通常伴有IKZF2突变和RAS通路激活。这类白血病多见于青少年，白细胞计数较低，预后较差。

PAX5种系突变与B-ALL易感性相关，表现为不完全外显和可变发病年龄。PAX5是B细胞分化的关键调控因子，其突变导致B细胞特异性基因表达失调。多数患者伴有体细胞PAX5第二等位基因缺失或RAS/CDKN2A/B突变。

DNA复制、修复与细胞周期缺陷

共济失调毛细血管扩张症（A-T）由ATM基因双等位突变引起，ATM蛋白参与DNA双链断裂修复和细胞周期调控。患者表现为进行性小脑共济失调、毛细血管扩张、免疫缺陷和癌症易感，尤其易患成熟B细胞淋巴瘤。ATM激酶活性完全缺失者易患淋巴瘤，而保留部分活性者则以T-ALL为主。

Bloom综合征（BS）由BLM基因突变导致，该基因编码的RecQ解旋酶家族成员参与DNA复制和修复。患者表现为生长迟缓、免疫缺陷和皮疹，易患NHL、结直肠癌和乳腺癌。BS患者到30岁时累计癌症发生率高达52%。

Constitutional mismatch repair deficiency（CMMRD）由MMR通路基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM）双等位突变引起。患者易患脑肿瘤、胃肠道癌和血液恶性肿瘤（特别是T细胞淋巴瘤/白血病），肿瘤具有高突变负荷和微卫星不稳定性，对免疫检查点抑制剂治疗敏感。

NHEJ通路缺陷（如LIG4、DCLRE1C突变）影响DNA双链断裂修复和V(D)J重组，导致免疫缺陷和淋巴瘤易感。患者常表现为微小头畸形、生长迟缓和辐射敏感性。

Nijmegen断裂综合征（NBS）由NBN基因突变引起，nibrin蛋白参与DNA损伤应答。患者表现为微小头畸形、独特面容、免疫缺陷和高达80%的癌症发生率，以NHL和T-ALL为主。异体造血干细胞移植可改善预后。

原发性免疫缺陷与免疫调节异常

自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS）及ALPS样 disorders 由FAS、FASLG、CASP10等凋亡通路基因突变引起，导致淋巴细胞增殖、慢性 cytopenias 和淋巴瘤风险升高。近期研究发现TET2种系突变也可导致类似表型。

软骨毛发发育不良（CHH）由RMRP基因突变引起，该非编码RNA参与线粒体RNA加工和核糖体生物合成。患者表现为短肢侏儒症、细软毛发、免疫缺陷和NHL易感，以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最常见。

常见变异型免疫缺陷（CVID）是最常见的原发性免疫缺陷，部分由NFKB1、PIK3CD、STAT3等基因突变引起。患者易患B-NHL和胃癌，高IgM水平可能与淋巴瘤风险相关。

Wiskott-Aldrich综合征（WAS）由WAS基因突变引起，影响肌动蛋白细胞骨架重组。患者表现为湿疹、血小板减少、免疫缺陷和EBV相关B-NHL易感。

X连锁淋巴增殖综合征（XLP1）由SH2D1A突变导致SAP蛋白表达缺失，影响SLAM家族受体信号传导。患者易发生EBV诱发的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和B细胞淋巴增殖性疾病。

新发现淋巴癌易感基因

近期研究发现了新的淋巴癌易感基因，包括：

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  GAB2种系变异与高超二倍体ALL相关

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  LZTR1突变通过激活RAS-MAPK通路驱动高超二倍体B-ALL

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  RUNX1种系变异在T-ALL中富集，影响T细胞发育

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  TYK2功能获得性突变与儿童ALL相关

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  USP9X被鉴定为女性特异性白血病易感基因

种系信息对治疗决策的影响

识别种系易感基因对治疗决策至关重要。DNA修复缺陷患者需调整化疗方案以减少器官毒性和二次肿瘤风险。靶向治疗（如双特异性T细胞衔接器blinatumomab）为减少传统化疗毒性提供新选择。异体造血干细胞移植是多数免疫缺陷综合征和DNA修复障碍的标准治疗，但需谨慎选择非突变携带者作为供体。

建立标准化监测方案（如肿瘤筛查、功能检测）和跨学科协作对改善患者预后具有重要意义。未来需进一步阐明遗传因素全谱系，开发早期检测方法和靶向治疗策略。