维持含二十二碳六烯酸磷脂稳态以抵御铁死亡的新型机制

来自Deng等的研究人员揭示了细胞通过UBXD8-AGPAT3轴感知多不饱和脂肪酸水平并调控DHA-PLs合成的精密机制。该研究发现过量DHA通过破坏UBXD8/AGPAT3复合物抑制AGPAT3活性，从而防止DHA-PLs过度积累引发的铁死亡，为ω-3 PUFA的健康效益提供了分子层面解释。

　　

研究表明，虽然多不饱和磷脂对细胞功能至关重要，但其过度积累会使细胞易发生铁死亡(ferroptosis)。针对细胞如何防止过量多不饱和脂肪酸(PUFAs)过度掺入磷脂的问题，研究者发现泛素调节X结构域包含蛋白8(UBXD8)这一脂肪酸相互作用蛋白的关键作用机制。

在正常条件下，UBXD8会结合并激活1-酰基甘油-3-磷酸O-酰基转移酶3(AGPAT3)，该酶特异性将二十二碳六烯酸(DHA)——哺乳动物细胞中最丰富的PUFAs之一——掺入磷脂分子。当细胞暴露于过量DHA等不饱和脂肪酸时，这些脂肪酸通过与UBXD8相互作用，破坏UBXD8/AGPAT3复合物结构，从而抑制AGPAT3催化的DHA磷脂合成。

这种精巧的脂肪酸感应机制有效防止了DHA磷脂在细胞内的过度积累，显著降低了DHA诱发铁死亡的潜力。值得注意的是，缺乏UBXD8的培养细胞和小鼠肝脏由于DHA磷脂产量减少，反而表现出对铁死亡的抗性。该发现不仅揭示了细胞维持脂质稳态的新途径，更为解释ω-3 PUFA的健康益处提供了分子层面的理论依据。