线粒体功能障碍在髓系细胞中的核心作用：自身免疫疾病的新视角与治疗靶点

本刊推荐：研究人员针对自身免疫疾病中髓系细胞线粒体功能障碍的核心作用展开研究，揭示了遗传和环境因素如何导致线粒体功能受损，进而引发细胞代谢异常、炎症通路过度激活及免疫原性危险信号释放。研究提出慢性代谢应激使髓系细胞进入功能耗竭、衰老和训练免疫等适应不良状态，为通过靶向线粒体功能恢复免疫平衡提供了新的治疗策略。

　　

自身免疫疾病的发病机制复杂，涉及遗传易感性和环境因素的相互作用，导致免疫耐受被破坏。近年来，免疫代谢研究成为热点，特别是髓系细胞（包括树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）的代谢异常在驱动自身免疫中的关键作用逐渐被认识。线粒体作为细胞的能量工厂，不仅调控能量稳态和细胞命运，还整合代谢与免疫信号。然而，在自身免疫疾病中，线粒体功能障碍如何促成髓系细胞的异常活化和慢性炎症，仍是未解之谜。这类疾病如系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）等，长期困扰患者，现有治疗往往效果有限，且副作用显著。因此，从代谢角度深入探索自身免疫疾病的机制，不仅有望揭示新的病理过程，还可能为开发靶向疗法提供契机。

本研究由Chun-Ting J. Kwong和Mariana J. Kaplan合作，发表在《TRENDS in Immunology》上，旨在阐明线粒体功能障碍在髓系细胞中的核心缺陷，以及它如何推动自身免疫疾病的起始和进展。通过综述现有证据，作者提出慢性代谢应激可重编程髓系细胞，形成细胞死亡和免疫激活的恶性循环，最终导致细胞进入适应不良状态，如耗竭、衰老和训练免疫。这一视角为理解自身免疫疾病提供了新见解，并突出了靶向线粒体功能以恢复免疫平衡的治疗潜力。

为开展这项研究，作者主要采用了文献综述和证据整合的方法，基于临床前模型（如小鼠模型）和人类研究数据，结合免疫学、代谢组学和分子生物学技术。关键实验技术包括：使用流式细胞术分析髓系细胞亚群（如CD11b⁺ Ly6G⁺中性粒细胞）；通过分子探针（如MitoQ）评估线粒体活性氧（ROS）产生；利用体外培养系统（如FLT3 ligand-stimulated bone marrow cultures）研究细胞代谢；以及通过生物信息学分析（如转录组数据）识别衰老相关基因。这些方法帮助验证了线粒体功能障碍在多种自身免疫疾病（如SLE、RA）中的普遍性和机制。

Mitochondria are the central hubs of myeloid cell bioenergetics

线粒体在髓系细胞生物能量学中扮演核心角色。免疫代谢（immunometabolism）是调控免疫细胞行为的关键框架，涉及细胞状态、命运决定和效应功能的调节。线粒体不仅参与三羧酸循环（TCA cycle）和氧化磷酸化（OXPHOS），还调控活性氧（ROS）合成、氧化还原稳态和细胞死亡。功能障碍表现为这些紧密调控系统的崩溃，在自身免疫疾病如SLE和RA中，线粒体异常与疾病起始和持续相关，机制包括遗传易感性、环境因素、OXPHOS受损、氧化应激和线粒体成分泄漏。这些通路虽未完全阐明，但揭示了慢性自身免疫炎症的代谢基础，强调线粒体在发病中的中心地位。

Genetic and environmental contributors of myeloid mitochondrial dysfunction

遗传和环境因素共同促成髓系细胞线粒体功能障碍。遗传方面，线粒体疾病可能模拟自身免疫表型，风险等位基因影响抗原处理和代谢编程，体细胞突变在线粒体肽中可能触发自身耐受丧失。环境方面，性别差异显著，女性 predominance 与X连锁基因和性激素相关；雌激素促进髓系分化（如增强GM-CSF production），而雄激素具有免疫抑制作用，导致中性粒细胞更幼稚且线粒体DNA（mtDNA）含量更高。妊娠期间，中性粒细胞显示未成熟特征和线粒体谱改变，表明性激素信号直接调制髓系细胞成熟和线粒体动力学，增加自身免疫易感性。

Mitochondrial stress and DAMPs as triggers of myeloid cell activation

线粒体应激和损伤相关分子模式（DAMPs）触发髓系细胞激活。线粒体完整性对维持生理功能至关重要，ROS production 对巨噬细胞和中性粒细胞的抗菌功能必不可少。在自身免疫中，髓系细胞经历 heightened 氧化应激；例如，在SLE中，线粒体应激通过电压依赖性阴离子通道（VDAC） oligomerization 导致mtDNA胞质释放，激活cGAS-STING通路（cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes pathway），促进炎症反应。抑制VDAC oligomerization 可减轻狼疮特征。线粒体自噬（mitophagy）受损在SLE中常见，导致损伤组分积累，改变微环境。DAMPs（如cardiolipin、mtDNA、succinate）作为强效免疫激活剂，通过模式识别受体（PRRs）被识别。中性粒细胞 extracellular traps（NETs）是DAMPs的主要来源，在SLE和RA中驱动无菌炎症，包含氧化mtDNA，通过cGAS-STING触发I型干扰素（IFN）反应。STING缺陷在狼疮小鼠中减少髓系细胞扩增。I型IFN信号重塑巨噬细胞代谢（如抑制isocitrate dehydrogenase），改变TCA循环。细胞死亡失调（如凋亡、坏死性凋亡、pyroptosis）和死亡细胞清除受损（efferocytosis）导致自身抗原暴露和 mitochondrial DAMPs 释放，放大免疫激活。

Myeloid cell maladaptation in chronic autoimmunity driven by mitochondrial dysfunction

慢性自身免疫中髓系细胞的适应不良由线粒体功能障碍驱动。长期免疫刺激可能导致三种适应不良状态：耗竭（exhaustion）、衰老（senescence）和训练免疫（trained immunity）。耗竭状态表现为功能进行性损伤，在SLE中性粒细胞亚群中可见 bioenergetic 功能障碍和促炎活性升高，表达耗竭标志物（如PD-L1），与疾病严重度相关；pDCs在 established SLE 中显示细胞因子产生减少和T细胞激活受损；老年小鼠的髓系树突状细胞有线粒体异常（膜电位降低、OXPHOS减少、质子漏增加、ROS升高），伴随吞噬和抗原呈递受损；巨噬细胞可能进入 hypophagic 状态。机制上，CD38上调导致细胞内NAD⁺耗竭和线粒体呼吸减少。衰老状态以细胞周期停滞和衰老相关分泌表型（SASP）为特征，在自身免疫疾病中识别出衰老髓系群体；在SLE中，pDCs有端粒缩短和衰老转录签名；狼疮肾炎肾组织中发现衰老相关基因（如ALOX5）。线粒体功能障碍本身诱导SASP，线粒体生物合成对SASP表达必需，自噬受损是应激诱导衰老的早期标志。训练免疫涉及先天免疫记忆，通过表观遗传和代谢重编程实现；在SLE中，造血干细胞显示转录重编程和髓系偏向分化；在系统性硬化症模型中，BCG vaccination 诱导训练免疫恶化纤维化；线粒体代谢支持髓系祖细胞的重编程。在周边环境中，自身抗原和自身抗体暴露可使单核细胞获得训练表型，在RA和SLE中，这类细胞显示线粒体质量增加、TCA循环活性增强和超炎症细胞因子谱。这些状态代表慢性免疫刺激和线粒体功能障碍的不同结局，导致持续免疫失调。

Therapeutic potential of targeting mitochondrial dysfunction in myeloid cells

靶向髓系细胞线粒体功能障碍的治疗潜力。临床前证据显示，纠正线粒体应激可减轻自身免疫机制：在狼疮小鼠中，线粒体靶向抗氧化剂MitoQ减少中性粒细胞ROS production 和NET形成，降低I型IFN水平，减轻肾组织免疫复合物沉积；idebenone（CoQ10类似物）通过改善线粒体功能降低死亡率和疾病活动度；itaconate类似物缓解免疫失调和器官损伤。临床翻译中，N-acetylcysteine（NAC）在SLE患者随机对照试验中减少疾病活动；在RA中，CoQ10 supplementation 抑制TNF水平和氧化应激标志物；nicotinamide riboside（NR, NAD⁺前体）在体外抑制SLE单核细胞的I型IFN和自噬。重新利用药物如metformin抑制ETC复合物I，在健康志愿者中抑制训练免疫诱导。这些发现强调线粒体靶向疗法可调制先天免疫应答，作为常规DMARDs（disease-modifying antirheumatic drugs）和生物疗法的辅助，帮助重新校准免疫稳态。

研究结论和讨论部分强调，线粒体功能障碍在髓系细胞中是自身免疫疾病的一个定义性且未被充分认识的标志。遗传和环境因素贡献于这种 dysfunction，影响细胞生物能量学和免疫功能。慢性免疫激活进一步驱动这些细胞进入适应不良状态，如耗竭和衰老，强化疾病进展。理解这些过程不仅提供对自身免疫机制的见解，还可能揭示有前景的代谢靶点用于未来治疗。线粒体途径代表一个 compelling 且未充分探索的免疫调制靶点，可能允许我们从细胞和代谢根源 disrupt 慢性炎症。尽管证据仍在涌现，但治疗含义清晰：靶向线粒体功能有望恢复免疫耐受，改善自身免疫疾病的管理。未来研究需解决 initiating 机制、髓系亚群差异、发育关系以及训练免疫的内源性信号等问题。