年龄对弗里德赖希共济失调神经丝轻链水平的影响：一项揭示疾病早期生物标志物动态变化的纵向研究

本研究聚焦弗里德赖希共济失调（FRDA）中神经丝轻链（NfL）的年龄相关性变化。通过为期1年的纵向研究，团队发现FRDA患儿血浆NfL水平显著高于成人患者，且与年龄呈负相关，而与疾病严重程度无显著关联。该结果证实NfL可作为FRDA早期轴突损伤的敏感生物标志物，尤其为儿童患者群体的治疗反应评估提供了关键依据。

　　

在神经退行性疾病研究领域，寻找能够准确反映疾病进展的生物标志物一直是科学家们努力的方向。弗里德赖希共济失调（Friedreich's ataxia, FRDA）作为一种常染色体隐性遗传的神经系统疾病，主要由于FXN基因内含子中GAA三核苷酸重复扩展导致frataxin蛋白表达减少而引起。患者通常在青少年时期出现进行性步态和肢体共济失调、感觉丧失、心肌病和脊柱侧弯等症状。随着疾病进展，患者往往在发病后15年左右需要依赖轮椅。

尽管FRDA的遗传机制已经明确，但如何准确监测疾病进展、评估治疗效果仍然面临挑战。传统的临床评估量表如SARA（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia）和mFARS（modified Friedreich Ataxia Rating Scale）虽然被广泛使用，但存在主观性强、敏感性不足等问题，特别是在疾病早期和儿童患者中更为明显。近年来，神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）作为一种潜在的血液生物标志物受到关注。NfL是神经元轴突中的主要结构蛋白，在轴突损伤时会释放到脑脊液和血液中，因此被认为是神经退行性变的敏感指标。

然而，关于NfL在FRDA中的具体变化规律仍存在不少疑问。在一些遗传性共济失调如脊髓小脑共济失调类型3（SCA3）中，NfL水平随着疾病严重程度增加而升高；但在FRDA中，前期研究显示NfL在疾病早期升高，随后随年龄增长而下降。这种独特的动态变化模式需要更多研究来验证和解释。此外，NfL水平是否与临床严重程度相关、是否适合作为治疗监测指标，特别是在儿童患者群体中，这些问题都尚未得到明确解答。

为了解决这些问题，由Caterina Mariotti博士领导的研究团队开展了一项为期1年的纵向研究，专门探讨年龄对FRDA患者NfL水平的影响。研究团队假设：FRDA患儿由于处于疾病更活跃的阶段，可能表现出比成人患者更高的NfL水平；而且这种年龄相关的差异可能使NfL成为特别适合儿科患者群体的生物标志物。

本研究采用了多种关键技术方法：研究人员招募了62名FRDA患者（12名儿童和50名成人）和30名健康对照，进行了详细的临床评估和血液采样；使用Simple PlexTM Ella微流体平台检测血浆NfL浓度，该技术具有高灵敏度和自动化优势；通过qRT-PCR方法测量frataxin mRNA表达水平，以GAPDH作为内参基因；采用非参数统计方法（Wilcoxon检验、Kruskal-Wallis检验和Spearman相关分析）处理数据，确保对非正态分布数据的分析准确性。

研究结果揭示了多个重要发现：

在基线特征方面，研究队列的平均年龄为25.1±8.5岁，平均发病年龄13.1±4.8岁，平均病程12±7年。基因分析显示，除了1例患者为复合杂合子（GAA扩展和c.157delC变异），其余患者均为FXN基因纯合子GAA扩展。儿童患者的较短等位基因（GAA1）重复次数显著高于成人患者（787±186 vs 653±203次重复），这与较早的发病年龄一致。

关于NfL水平，研究发现FRDA患者的血浆NfL浓度显著高于年龄匹配的健康对照。更重要的是，儿童FRDA患者的NfL水平（28.5±7.7 pg/mL）显著高于成人患者（21.6±8.1 pg/mL），而健康对照组中儿童和成人之间的NfL水平没有差异。这表明观察到的差异是疾病特异性的，而非生理性的年龄相关变化。

纵向评估显示，在1年随访期间，成人FRDA患者和健康对照的NfL水平保持稳定，而儿童患者则表现出下降趋势（平均变化-3.5 pg/mL，-11.9%），尽管这一变化未达到统计学显著性。与此相反，临床评分（SARA和ADL）在儿童和成人患者中均有显著恶化，表明疾病在功能层面仍在进展。

相关性分析发现了有趣的规律：NfL血浆浓度与患者年龄呈显著负相关（ρ=-0.255；p=0.046），但与发病年龄、GAA1重复次数、疾病持续时间或任何临床评分（ADL、SARA、mFARS）均无显著相关性。另一方面，frataxin表达与年龄和发病年龄呈正相关，与GAA1重复次数和临床评分呈负相关。

研究结论与讨论部分强调了这些发现的重要意义：本研究证实了FRDA中独特的NfL变化模式——在疾病早期升高，随后随年龄增长而逐渐下降。这种模式与其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病或SCA3）中观察到的NfL随疾病进展持续升高的模式形成鲜明对比。

这种年龄相关的NfL下降可能反映了FRDA疾病过程的独特病理生物学特征。在疾病早期，活跃的神经退行性变导致大量轴突损伤和NfL释放；随着疾病进展，可损伤的神经元数量减少，NfL释放相应减少。另一种解释是，早期同时发生的神经退行性和再生过程都可能贡献于NfL升高，而后期则以神经元丢失为主。

研究结果支持NfL作为FRDA，特别是儿童患者群体的有用生物标志物。在儿童中，较高的NfL水平反映了更活跃的疾病过程，这可能使NfL成为监测治疗反应的敏感指标。事实上，在脊髓性肌萎缩症（SMA）中，NfL已被证明是治疗反应的有效 pharmacodynamic 生物标志物。类似地，在FRDA临床试验中，NfL可能提供比传统临床评分更早、更客观的治疗效果指标。

需要注意的是，不同检测平台（如SimoaTM和EllaTM）测量的绝对NfL值可能存在差异，这在跨研究比较时需要考虑。本研究使用的Ella平台显示出的绝对值高于先前使用Simoa平台的研究，但两种技术的高度相关性（ρ=0.86）表明它们都能可靠地检测变化趋势。

总之，这项研究为我们理解FRDA中NfL的动态变化提供了重要见解，强调了年龄因素在解释生物标志物数据时的关键作用。研究结果支持将血浆NfL作为FRDA，特别是儿科人群的潜在治疗监测指标，为未来临床试验设计提供了有价值的信息。随着针对FRDA的新治疗方法不断涌现，如omaveloxolone等药物，NfL可能成为评估这些治疗效果的重要工具，帮助加速治疗开发进程。