儿童期肥胖通过共享遗传架构影响中老年骨健康：全基因组跨性状分析揭示因果关联与多效性位点

本研究针对儿童期BMI（身体质量指数）与成人骨密度（BMD）关系争议，通过全基因组跨性状分析（GWAS）整合62,026例儿童BMI和426,824例成人跟骨eBMD数据，发现显著遗传相关性（rg=0.09）及55个多效性位点，孟德尔随机化（MR）证实儿童期BMI对eBMD存在正向因果效应（β=0.12）。研究为骨质疏松早期干预提供新靶点，发表于《Bone》。

　　

骨骼健康与体重的关系历来是医学界关注的焦点。虽然成人较高的体重指数（BMI）已被证实对骨密度（BMD）具有保护作用，但儿童期肥胖对中老年骨骼健康的长期影响却充满争议。部分研究认为儿童期肥胖可能通过机械负荷促进骨形成，而另一些研究则指出其可能引发代谢异常进而损害骨骼。这种矛盾结论背后，究竟是因果关联还是共享的遗传机制在发挥作用？四川大学华西公共卫生学院Xia Jiang团队通过大规模遗传数据分析，为这一谜题提供了全新解答。

研究团队采用五大关键技术：1）基于欧洲人群最大规模GWAS汇总数据（儿童BMI：N=62,026；成人跟骨eBMD：N=426,824）；2）连锁不平衡评分回归（LDSC）计算全局遗传相关性；3）跨表型关联分析（CPASSOC）鉴定多效性位点；4）转录组关联分析（TWAS）整合GTEx数据库49种组织表达数据；5）两样本孟德尔随机化（MR）分析因果关联。

3.1 全局与局部遗传相关性分析

研究发现儿童BMI与成人eBMD存在显著正向遗传相关性（r_g=0.09，P=4.00×10^?4），并在5q21.3区域发现强局部信号（P=4.05×10^?6），该区域含FER基因，与肥胖和身高相关。

3.2 跨性状荟萃分析

通过CPASSOC鉴定出55个独立多效性位点，包括13个新位点。最显著的新位点rs423934（P=1.94×10^?9）位于FAIM2基因，与肥胖和2型糖尿病相关；rs762318（PPH4=0.65）位于ACVR2B基因，调控成骨细胞分化。

3.4 转录组关联研究

TWAS发现10个共享基因-组织对，如FAIM2在睾丸组织中的表达与双性状关联。GTEx组织富集分析显示基因在 hippocampus（海马体）和 hypothalamus（下丘脑）显著富集，提示神经调控可能介导骨代谢。

3.6 孟德尔随机化分析

MR证实儿童BMI对成人eBMD的因果效应（β=0.12，95%CI=0.06-0.18），且48.8%效应通过成年BMI介导。敏感性分析验证结果稳健，与DXA测量的全身BMD结果一致。

这项研究首次系统揭示了儿童期肥胖与中老年骨健康的共享遗传基础包含多效性和因果双重机制。发现的ACVR2B等新位点为理解骨骼发育的分子机制开辟新视角，而 hippocampus 等神经组织的富集提示"脑-骨轴"调控假说。从公共卫生角度，研究强调儿童期体重管理对终身骨骼健康的重要性，为骨质疏松的精准预防提供遗传学依据。未来需在非欧人群和特定发育阶段验证发现，并探索表观遗传等更复杂机制。论文发表于骨代谢领域权威期刊《Bone》，为生命周期健康管理提供了重要科学证据。