间歇性禁食通过调控肠道菌群改善肥胖相关骨折愈合障碍的机制研究

推荐：肥胖常导致骨折愈合延迟，增加骨不连风险。本研究探讨间歇性禁食(IF)对高脂饮食(HFD)诱导的肥胖小鼠骨折愈合的影响，发现IF通过调节肠道菌群组成（如增加产短链脂肪酸菌群），减少骨折愈伤组织脂肪沉积并促进矿化，为肥胖患者骨折治疗提供新策略。

　　

肥胖已成为全球公共卫生挑战，其伴随的骨折愈合延迟和骨不连风险显著增加医疗负担。既往研究表明，高脂饮食(HFD)喂养的肥胖小鼠会出现愈伤组织矿化减少、脂肪堆积增加等表型，但具体机制尚不明确。间歇性禁食(IF)作为一种非药物干预手段，已被证实能改善代谢和炎症状态，但其对骨折修复的影响仍是未知领域。更引人关注的是，肠道菌群与骨骼健康的"肠-骨轴"机制近年备受瞩目，尤其是短链脂肪酸(SCFAs)产生菌的调控作用。

为此，Honey Hendesi团队在《Bone Reports》发表研究，首次揭示IF通过重塑肠道菌群改善肥胖相关骨折愈合障碍的机制。研究采用28周龄C57BL/6J雄性小鼠，建立HFD诱导的肥胖模型后实施隔日禁食方案。通过micro-CT评估愈伤组织矿化，组织学分析脂肪积累，并结合16S rRNA测序解析菌群变化。

关键技术包括：

1. 1.

   隔日禁食干预方案（24小时禁食/24小时自由进食交替）

2. 2.

   胫骨开放性骨折手术模型建立

3. 3.

   微计算机断层扫描(micro-CT)量化愈伤组织骨体积分数(BV/TV)

4. 4.

   阿利新蓝/苏木精-橙黄G染色进行组织形态计量学分析

5. 5.

   盲肠内容物16S rRNA测序及PICRUSt功能预测

研究结果：

3.1 间歇性禁食降低肥胖小鼠体重

隔日禁食使HFD喂养小鼠体重显著下降，但未改变体脂百分比或骨密度(BMD)。

3.2 改善糖代谢

IF使肥胖小鼠空腹血糖恢复正常，葡萄糖耐量试验(AUC)显著改善。

3.3 增加愈伤组织骨量

micro-CT显示HFD-IF组愈伤组织骨体积分数(BV/TV)较HFD自由进食组提升34%，达到对照组水平。

3.4 减少脂肪沉积

组织学分析发现HFD-IF组愈伤组织脂肪细胞数量减少58%，PPARγ（脂肪生成关键调控因子）表达同步降低，软骨面积增加42%。

3.5-3.6 重塑肠道菌群

16S测序揭示IF使肥胖小鼠肠道中：

• •

  厚壁菌门(Firmicutes)比例从90%降至84%

• •

  变形菌门(Proteobacteria)完全消失

• •

  产SCFAs菌属(如Acetatifactor、Akkermansia)显著增加

• •

  促炎菌属Dorea formicigenerance减少

讨论与意义：

该研究首次证实IF能通过"菌群-代谢-骨骼"轴改善肥胖相关的骨折愈合障碍。其核心在于IF诱导的菌群重构：

1. 1.

   增加产SCFAs菌群，可能通过抑制PPARγ通路减少骨骼前体细胞向脂肪细胞分化

2. 2.

   降低促炎菌群，缓解肥胖相关的慢性低度炎症

3. 3.

   功能预测显示丙酸代谢通路显著富集

尽管机制细节仍需深入（如SCFAs的具体作用靶点），但本研究为临床提供了重要启示：

• •

  隔日禁食方案安全可行，尤其适合肥胖骨折患者

• •

  肠道菌群标志物可能成为骨折愈合的新型预测指标

• •

  为开发"菌群靶向"的骨科疗法奠定基础

研究局限性包括仅使用雄性小鼠模型，且未直接测量SCFAs浓度。未来研究可结合代谢组学和多时间点分析，进一步阐明IF通过菌群影响骨折修复的时空动力学机制。