骨钙素调控海马活动并通过影响星形胶质细胞糖自噬改善CUMS小鼠抑郁行为中文标题

本研究聚焦骨源性激素骨钙素（OCN）在慢性不可预知温和应激（CUMS）小鼠模型中的抗抑郁机制。通过行为学实验、蛋白质组学分析和电镜技术，发现OCN可显著改善抑郁样行为，并首次揭示其通过上调自噬受体蛋白STBD1表达促进星形胶质细胞糖自噬（glycophagy），为抑郁症治疗提供了新的靶点和理论依据。

　　

抑郁症作为一种常见的心理障碍，其发病机制复杂且现有治疗手段效果有限。近年来，骨骼的内分泌功能逐渐受到关注，尤其是骨源性激素在调控脑功能中的作用。骨钙素（Osteocalcin, OCN）作为一种由骨组织产生的活性物质，被发现在抑郁个体中血清水平代偿性升高，但其在中枢神经系统中的具体作用机制尚不明确。为此，研究人员以慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导的小鼠抑郁模型为对象，深入探究了OCN的抗抑郁效应及其对海马区和星形胶质细胞功能的影响。

为了揭示OCN的神经调控机制，研究团队开展了一系列实验。首先，通过行为学测试（包括强迫游泳测试FST、悬尾测试TST、旷场测试OFT和高架十字迷宫测试EPM）评估OCN对CUMS小鼠抑郁样行为的影响。随后，采用蛋白质组学技术分析海马组织中差异表达蛋白，并利用Western blot检测关键蛋白（如STBD1、LC3、HK1、PKM2、PFKFB3）的表达水平。此外，通过透射电镜（TEM）观察星形胶质细胞内糖自噬现象。所有动物实验均遵循第四军医大学动物护理与使用委员会的协议，并使用C57BL/6小鼠作为模型。

研究结果主要包括以下三部分：

1. 1.

   OCN improved depressive - like behaviors in CUMS mice

   行为学测试表明，CUMS小鼠在FST和TST中的不动时间显著延长，而OCN治疗显著缩短了这些时间。OFT显示OCN增加了小鼠在中央区域的停留时间，但对其总运动距离无显著影响。EPM未发现焦虑样行为的明显变化，说明OCN主要改善抑郁样行为而非焦虑。

2. 2.

   OCN modulates multiple physiological activities in the hippocampus of depressed mice

   蛋白质组学分析发现，OCN处理导致海马组织中117个差异表达蛋白（74个上调，43个下调）。这些蛋白主要定位于细胞质和细胞膜，参与生物调节、细胞过程和代谢过程等关键通路。

3. 3.

   OCN influence the glycophagy in astrocytes

   透射电镜观察显示，OCN处理组小鼠星形胶质细胞中溶酶体吞噬的糖原颗粒数量显著增加。Western blot结果进一步证实OCN上调了自噬受体蛋白STBD1的表达，但对自噬标志蛋白LC3及糖酵解关键酶（HK1、PKM2、PFKFB3）的表达无显著影响，表明OCN特异性促进糖自噬而非一般自噬或糖酵解过程。

综上所述，本研究证实OCN通过促进星形胶质细胞糖自噬（glycophagy）和上调STBD1表达，改善CUMS小鼠的抑郁样行为。这一发现不仅深化了对骨-脑轴双向调控机制的理解，还为抑郁症治疗提供了新的分子靶点（如STBD1和糖自噬通路）。此外，研究提示OCN可能通过调节脑能量代谢稳态发挥抗抑郁作用，为开发针对中枢神经系统代谢障碍的疗法提供了理论依据。论文发表于《Comprehensive Psychoneuroendocrinology》，对神经内分泌领域的研究具有重要推动作用。