5xFAD突变通过听觉神经超兴奋性导致年龄相关性听力损伤：阿尔茨海默病与听力障碍的机制关联研究

本研究针对年龄相关性听力损伤(ARHI)与阿尔茨海默病(AD)的机制关联这一科学难题，通过建立Ahl基因校正的5xFAD小鼠模型(FAD2)，系统评估了听觉功能变化。研究发现5xFAD突变会引发早期听觉神经超兴奋性(表现为ABR波I振幅升高)，进而导致螺旋神经节神经元(SGN)髓鞘变性和ARHL，同时伴随声惊吓反应(ASR)的早期减退。该研究首次揭示了AD相关基因突变导致听力障碍的神经病理机制，为AD早期诊断提供了新思路。

　　

随着年龄增长，许多人会面临"听不清"和"记不住"的双重困扰。流行病学研究早已发现，年龄相关性听力损伤(ARHI)患者发生认知障碍的风险显著增加，特别是与阿尔茨海默病(AD)存在强烈关联。然而，这两种常见老年疾病之间究竟存在怎样的生物学联系？是听力损失加速了认知衰退，还是共同的神经退行性过程导致了双重症状？这个"鸡生蛋还是蛋生鸡"的问题长期困扰着研究人员。

解开这个谜题的关键可能藏在我们的基因里。已知携带阿尔茨海默病相关基因突变的人群往往表现出更严重的听力问题，但具体机制尚不清楚。为此，由Hongguo Su领衔的研究团队在《Experimental Neurology》发表了一项开创性研究，他们巧妙地利用基因工程技术，构建了Ahl基因校正的5xFAD小鼠模型（简称FAD2），这种特殊品系消除了背景基因C57BL/6小鼠固有的早发性听力损失问题，使研究人员能够精确评估AD相关基因突变对听觉功能的特异性影响。

研究采用听觉脑干反应(ABR)测试、声惊吓反应(ASR)评估、组织病理学分析等技术方法。实验对象包括FAD2小鼠及其野生型对照(WT2)，观察时间点覆盖3-4月龄（相当于人类青壮年）至9-10月龄（相当于人类中老年）。

ABR阈值变化揭示性别差异

研究发现，WT2小鼠从3-4月龄到9-10月龄在8、16、32 kHz测试频率下均保持稳定的ABR阈值。相比之下，FAD2小鼠在9-10月龄时表现出显著的阈值升高，且高频区(32 kHz)受损更严重，雌性个体尤为明显。这一结果首次证实5xFAD突变会直接导致与人类ARHI相似的进行性听力损失。

早期听觉神经超兴奋性的发现

令人惊讶的是，年轻FAD2小鼠(3-4月龄)在32 kHz刺激下表现出ABR波I振幅显著升高，提示听觉神经存在超兴奋性。这种异常兴奋状态随年龄增长逐渐消退，到9-10月龄时，雌性FAD2小鼠的波I振幅反而显著低于对照组。这种"先亢进后衰退"的动态变化模式为理解神经退行性疾病的电生理演变提供了新视角。

病理机制解析

通过组织学检查，研究人员排除了耳蜗毛细胞损失和脑部β淀粉样蛋白沉积与听力损伤的直接关联。关键发现是：在听力严重受损的FAD2小鼠中，观察到螺旋神经节神经元(SGN)的髓鞘变性。这提示5xFAD突变可能通过损害听觉神经的髓鞘完整性而非直接杀伤毛细胞来导致听力障碍。

中枢神经系统受累的证据

ASR测试显示，FAD2小鼠在6-7月龄时就出现反应显著减弱，远早于明显听力阈值变化的时间点。由于ASR涉及从耳蜗核到脑干的复杂神经回路，这一发现暗示5xFAD突变可能同时影响听觉通路的中枢处理功能。

这项研究首次系统阐明了AD相关基因突变导致听力障碍的级联机制：5xFAD突变→听觉神经早期超兴奋性→长期过度活跃导致SGN髓鞘损伤→进行性听力下降。这一发现不仅解释了为何AD患者常伴听力问题，更重要的是提示ABR波I振幅变化可能作为AD早期诊断的生物标志物。ASR的早期异常则提示中枢听觉通路受累可能是AD神经退行性变的早期表现。

从临床转化角度看，该研究为开发新型干预策略指明了方向：针对听觉神经超兴奋性的治疗可能延缓AD相关的听力损伤进程；同时，常规听力检查结合ABR分析有望成为AD早期筛查的简便手段。这些突破性发现为理解神经退行性疾病与感觉功能障碍的共病机制开辟了新途径。