tau病理PS19小鼠模型中SCN生物钟的时序特性与夹带机制研究

【编辑推荐】本研究针对tau蛋白病（tauopathies）患者昼夜节律紊乱的临床现象，通过PS19（Prnp-huMAPT*P301S）转基因小鼠模型，首次系统评估了视交叉上核（SCN）在tau病理进程中的生物钟功能。发现SCN神经元虽存在tau磷酸化沉积，但核心节律调控机制保持稳定，提示tau病相关节律障碍可能源于SCN下游输出通路异常。

　　

在神经退行性疾病研究领域，tau蛋白病（tauopathies）患者常伴随严重的睡眠-觉醒节律紊乱，这种症状往往早于认知障碍出现。作为大脑的"主生物钟"，视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）是否直接参与tau病理进程？这个问题长期困扰着学术界。传统观点认为，SCN因其特殊的神经元微环境能抵抗蛋白异常聚集，但最新临床观察显示，阿尔茨海默病患者SCN体积显著缩小。这种矛盾现象促使Nicklaus R. Halloy团队在《Experimental Neurology》发表突破性研究。

研究人员采用PS19（Prnp-huMAPT*P301S）转基因小鼠模型，该模型能模拟人类tau蛋白病的核心病理特征。通过组织学分析发现，早在2月龄时，SCN的VIP能（vasoactive intestinal polypeptide，血管活性肠肽）核心区和AVP能（arginine vasopressin，精氨酸加压素）壳区神经元均出现磷酸化tau蛋白沉积。令人意外的是，长达8个月的连续监测显示，突变小鼠的昼夜活动节律、光周期重夹带能力及自由运行周期（circadian period）等核心指标与野生型无显著差异。体外实验进一步证实，tau纤维接种的SCN外植体仍能维持正常的时钟基因振荡节律。

关键技术包括：1）使用PS19转基因小鼠建立tau病理模型；2）免疫组化定位SCN亚区tau沉积；3）连续9个月红外运动监测系统记录昼夜活动；4）相位响应曲线分析光周期夹带能力；5）实时荧光定量PCR检测SCN外植体时钟基因表达。

研究结果部分：

《SCN神经元tau病理特征》

免疫荧光显示，PS19小鼠SCN的磷酸化tau（AT8阳性）沉积模式与皮层显著不同，呈现弥散性分布。双标实验证实病理tau同时存在于VIP能和AVP能神经元，但未形成典型神经原纤维缠结。

《行为节律分析》

在12:12小时光暗周期（LD）条件下，PS19小鼠的日活动量（activity profile）和昼夜节律强度（circadian amplitude）与对照组相当。经历6小时光相位提前后，两组小鼠均需5-7天完成重夹带，表明SCN的光输入通路未受损。

《分子振荡机制》

Per2^Luc报告基因系统显示，tau病理未影响SCN网络同步性。核心时钟基因（Bmal1, Per2, Cry1）的表达相位和振幅在两组间无统计学差异。

讨论指出，这是首个证明SCN生物钟功能对tau病理具有显著抵抗力的研究。该发现具有双重意义：一方面提示tau病患者的昼夜紊乱可能需要针对SCN输出通路（如松果体-褪黑素轴）进行治疗干预；另一方面为理解生物钟神经元的蛋白稳态（proteostasis）机制提供新视角。作者特别强调，SCN独特的神经元活动模式（高频率电振荡）可能通过激活分子伴侣系统来抵抗tau毒性，这一假说为后续研究指明方向。