产前酒精暴露对中年期视网膜功能的影响：一项在非洲绿猴模型中的电生理研究

本研究针对非畸形性胎儿酒精谱系障碍（FASD）人群缺乏有效诊断工具的问题，通过非洲绿猴模型探究产前酒精暴露（PAE）对中年期视网膜功能的长期影响。研究发现PAE导致中年个体暗适应视网膜内层功能异常，表现为振荡电位（OPs）振幅降低和b波潜伏期延长。结果表明视网膜电图（ERG）可作为辅助诊断非畸形性FASD的重要工具，为临床提供新的生物标志物选择。

　　

酒精作为最常见的致畸剂之一，其孕期暴露对胎儿发育的负面影响已引起广泛关注。虽然胎儿酒精综合征（FAS）伴随典型面部畸形和神经发育问题已被充分认识，但非畸形性胎儿酒精谱系障碍（Fetal Alcohol Spectrum Disorders, FASD）人群却长期被忽视。这类患者缺乏典型外部特征，但可能在中年期出现行为认知等继发性挑战，给临床诊断带来巨大困难。

令人担忧的是，全球近半数妊娠属于意外怀孕，且酒精消费在育龄女性中仍较普遍。虽然重度饮酒更易导致明显畸形，但研究表明任何剂量的产前酒精暴露（Prenatal Alcohol Exposure, PAE）都可能造成危害。特别是在妊娠中晚期，酒精仍可影响大脑和视网膜的突触发生、神经元迁移和细胞生长，导致难以在出生时发现的神经系统问题。

视觉系统是FASD常见受累器官，超过60%的确诊病例存在视觉问题，从视力下降到失明不等。然而，这些研究主要集中在伴有畸形的FAS患者，对非畸形性PAE的视觉影响知之甚少。更重要的是，中年期才出现的PAE相关症状往往被归因于其他因素，导致大量患者得不到正确诊断和干预。

为解决这一难题，研究团队选择与人类具有高度生理相似性的非洲绿猴（Chlorocebus aethiops sabaeus）作为模型动物，开展了一项前瞻性研究。研究人员采用自主饮酒模型，让怀孕母猴在妊娠后期（避免早期致畸风险）自由选择饮用含酒精饮料，模拟人类社交饮酒模式。通过严格控制酒精暴露时间和剂量（2.59±0.78克/天，每周4天，每天4小时），成功建立了非畸形性PAE动物模型。

研究团队运用多种先进技术手段：采用国际临床视觉电生理学会（ISCEV）标准 protocols 进行全视野视网膜电图（Electroretinography, ERG）检测，包括暗适应（DA 3.0和DA 10.0）和明适应（LA 3.0）反应；使用振荡电位（OPs）分析评估视网膜内层功能；通过Zilia Ocular?瞳孔相机测量视网膜血氧饱和度；采用icare? TONOVET眼压计监测眼内压变化。

在动物研究部分，团队在圣基茨和尼维斯的行为科学基金会（BSF）设施中饲养49只怀孕非洲绿猴，其中22只组成PAE组，27只为对照组（CTRL）。所有后代在6-12岁（相当于人类中年期）进行眼部检测，确保研究结果具有生命周期代表性。

3.1. 实验性PAE导致非畸形性FASD

通过严格控制酒精暴露时间和剂量，成功建立了非畸形性PAE模型。PAE后代体重（5.19±0.91千克）与对照组（5.25±1.19千克）无显著差异，且无FAS相关面部畸形或其他可见异常，符合非畸形性FASD特征。

3.2. 非畸形性PAE对中年期视网膜参数的影响

眼压（IOP）分析显示，对照组随年龄增长呈现IOP下降趋势（p=0.04），而PAE组则表现为轻微但不显著的上升（p=0.09）。明适应ERG检测（闪烁ERG和LA 3.0）显示两组的光锥细胞反应无年龄相关差异，但对照组光感受器（a波）反应随年龄增强（p=0.02），此现象在PAE组中未观察到。

暗适应ERG结果最为显著：虽然光感受器（a波）反应在DA 3.0和DA 10.0 protocol中两组均无变化，但PAE组双极细胞（b波）潜伏期随年龄显著延长（DA 3.0: p=0.02; DA 10.0: p=0.003），提示视网膜内层功能异常。

振荡电位（OPs）分析进一步证实了这一发现：PAE组OPs振幅随年龄显著降低（p=0.004），表明视网膜内层功能逐渐丧失。视网膜血氧饱和度测量显示两组均无年龄相关差异，排除血流量变化导致功能异常的可能性。

本研究首次系统证实非畸形性PAE可导致中年期视网膜功能异常，主要表现为暗适应条件下内层视网膜反应改变。这些发现具有重要临床意义：首先，ERG作为非侵入性检测工具，可成为诊断非畸形性FASD的有效辅助手段；其次，研究结果扩展了对PAE长期影响的认识，表明即使没有外部畸形，酒精暴露仍可导致神经系统功能异常；最后，研究为理解FASD视觉问题提供了新视角，提示视网膜电生理变化可能先于明显临床症状出现。

特别值得注意的是，研究中发现的ERG变化虽未达到病理程度，但提供了潜在生物标志物。结合近期研究显示ERG可用于精神疾病（如精神分裂症、双相障碍和AD/HD）的诊断，本研究支持将ERG纳入FASD诊断流程的可行性。

然而，研究也存在一定局限性：样本性别分布不均限制了性别特异性分析；自主饮酒模型虽然临床相关性高，但导致样本酒精摄入量变异较大；视网膜血氧饱和度测量可能无法检测到更细微的血管变化。未来研究需要更大样本量、更长期随访，并结合行为认知评估，进一步验证ERG在FASD诊断中的价值。

总之，本研究首次揭示非畸形性PAE与中年期视网膜功能异常的关联，为FASD诊断提供了新的思路和方法。通过简单、非侵入性的ERG检测，临床医生可能更早识别出这类容易被忽视的患者群体，从而及时提供干预和支持。这一发现不仅推进了对PAE长期影响的理解，也为改善FASD患者生活质量提供了切实可行的解决方案。