干扰素诱导的CD8+ T细胞衰老在早期三阴性乳腺癌中削弱抗PD1免疫治疗效果

来自多机构的研究团队针对三阴性乳腺癌（TNBC）患者对免疫检查点阻断（ICB）疗法响应差异的机制展开研究，发现HLA-DR+单核细胞来源的I型干扰素可诱导CD8+ T细胞衰老并导致NAD+过度消耗，而烟酰胺单核苷酸（NMN）干预能逆转T细胞功能并增强抗PD1疗效，为TNBC免疫治疗耐药提供了新的解决策略。

　　

研究表明，早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者对免疫治疗的反应存在显著差异。通过单细胞RNA测序、转录组学和病理学分析171例患者样本，团队发现一类干扰素（IFN）诱导的CD8⁺ T细胞亚群与免疫治疗耐药密切相关。机制上，HLA-DR⁺单核细胞产生的I型干扰素可促使CD8⁺ T细胞发生衰老，表现为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的异常消耗、细胞毒性下降及免疫治疗反应减弱。值得注意的是，补充烟酰胺单核苷酸（NMN）能够有效恢复这类衰老T细胞的功能，并在人源类器官- T细胞共培养体系及小鼠模型中显著增强抗PD1免疫治疗的效果。该研究不仅揭示了I型干扰素信号通路驱动的T细胞衰老是早期TNBC免疫治疗耐药的关键机制，也为通过代谢干预策略提升免疫治疗效果提供了重要依据。