下丘脑室旁核催产素神经元激活改善糖尿病前期心肌病的心脏保护机制研究

这篇研究通过化学遗传学方法激活下丘脑室旁核（PVN）催产素（OXT）神经元，首次证明该神经环路可特异性改善高脂高果糖饮食诱导的糖尿病前期大鼠心肌病，显著改善心脏舒张功能、减少左心室纤维化并恢复自主神经平衡，且不影响系统性胰岛素抵抗等代谢指标。该研究为糖尿病前期心脏并发症提供了新型靶向治疗策略。

　　

高脂高果糖饮食诱导的糖尿病前期模型

雄性Sprague-Dawley大鼠通过长期高脂高果糖（HFHF）饮食成功构建糖尿病前期模型，表现为系统性胰岛素抵抗、高胰岛素血症和甘油三酯升高。代谢指标检测显示，模型组动物胰岛素耐受试验（ITT）反应显著减弱，空腹血浆胰岛素水平升高，同时伴随代谢综合征相关脂肪肝病（MASLD）特征。肝脏组织学显示明显脂滴沉积，转录组分析发现脂肪酸合成（Acaca）、脂质代谢（Fabp2）等通路基因显著上调。值得注意的是，胰腺胰岛形态和β细胞数量未发生显著改变，提示处于糖尿病前期而非完全糖尿病阶段。

心脏功能与结构异常

超声心动图检测揭示糖尿病前期动物出现典型心肌病特征：舒张功能异常表现为E/A比值和E/E′比值显著降低，左心室后壁舒张期厚度（LVPW;d）增加提示心室肥厚。Masson染色显示左心室间质胶原沉积增加，伴随胶原基因（Col5a1、Col4a5等）表达上调。自主神经功能评估显示模型组存在静息性心动过速和心率变异性（HRV）高频成分降低，反映副交感神经张力下降。这些改变与临床糖尿病前期患者的心脏表现高度一致。

PVN OXT神经元激活的治疗效应

通过新生期立体定位注射，在PVN OXT神经元特异性表达兴奋性DREADDs受体（hM₃Dq），经4周氯氮平-N-氧化物（CNO）激活后，治疗组展现出显著心脏保护作用：舒张功能参数E/A和E/E′比值接近正常水平，左心室纤维化面积减少35%，心肌肥厚指标改善。自主神经功能方面，治疗组静息心率恢复至对照组水平，HRV高频成分提升。值得注意的是，这些改善独立于系统性代谢指标，治疗组胰岛素敏感性、肝脏脂肪变性等参数与模型组无差异。

分子机制探讨

左心室转录组分析揭示治疗组呈现独特基因表达模式。代谢相关基因中，丙酮酸脱氢酶激酶4（Pdk4）下调而丙酮酸脱氢酶磷酸酶（Pdp1）和己糖激酶2（Hk2）上调，提示糖酵解代谢增强。离子处理相关基因中，钠钾ATP酶亚基（Atp1a2、Atp1a4）表达降低，肌脂蛋白（Sln）显著上调，可能通过调节SERCA泵活性改善钙循环。胰岛素刺激实验显示治疗组心脏对胰岛素反应更敏感，基因表达变化幅度较模型组增加1倍，表明心肌胰岛素信号通路可能得到改善。

潜在临床意义

该研究首次证实激活PVN OXT神经元可通过脑-心轴特异性改善糖尿病前期心肌病，其机制可能涉及：1）增强心脏副交感神经输入，改善自主神经平衡；2）调节心肌能量代谢转向糖酵解；3）抑制纤维化相关基因表达。这种靶向治疗不干扰全身代谢状态的特点，为糖尿病前期心脏并发症的早期干预提供了新思路。研究还发现PVN OXT神经元在2型糖尿病患者中数量减少，提示该通路异常可能是糖尿病心脏自主神经病变的重要原因之一。

未来研究方向

需进一步通过单细胞测序明确治疗响应细胞亚群，验证关键蛋白表达变化。探索外周催产素受体激活对心脏的直接作用，以及性别差异对治疗效果的影响也具有重要价值。该研究建立的化学遗传学干预方法为开发针对自主神经系统的心脏保护策略提供了重要实验基础。