鹿茸S-腺苷甲硫氨酸通过调控HIF-1α介导的糖酵解途径改善CUMS小鼠抑郁样行为及神经炎症

本研究揭示鹿茸活性成分S-腺苷甲硫氨酸（SAM）通过靶向缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）调控小胶质细胞糖酵解，显著改善慢性不可预知温和应激（CUMS）小鼠的抑郁样行为，抑制神经炎症和微胶质细胞活化。实验证实SAM可降低炎症因子（IL-6/IL-1β/TNF-α）和糖酵解产物（乳酸/丙酮酸）水平，其作用在HIF-1α基因沉默后被抑制，为抑郁症治疗提供新靶点。

　　

背景

微胶质细胞作为中枢神经系统主要免疫细胞，在抑郁状态下会从氧化磷酸化代谢转向糖酵解（Warburg效应），释放促炎因子（IL-6/IL-1β/TNF-α）加剧神经炎症。传统中药鹿茸富含多种活性成分，其新发现的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）尚未有明确抗抑郁机制研究。

材料与方法

采用CUMS模型构建抑郁小鼠（5周随机应激：禁食/冰水游泳/尾夹等），分为对照组、CUMS组、SAM低/高剂量组（10/20 mg/kg灌胃）及HIF-1α敲除组。通过糖水偏好（SPT）、悬尾（TST）、强迫游泳（FST）、高架十字迷宫（EPM）和旷场（OFT）测试行为学；ELISA检测皮质炎症因子；免疫荧光标记小胶质细胞标志物IBA-1；Western blot分析HIF-1α/HK2/PK蛋白表达；网络药理学与分子对接预测靶点。

结果

1. 1.

   行为学改善：SAM组小鼠糖水偏好率提升50%，悬尾不动时间缩短40%，EPM开放臂停留时间增加2倍（p<0.05）。

2. 2.

   抗炎作用：SAM使皮质IL-6水平从350 pg/mg降至180 pg/mg，IBA-1⁺细胞数减少60%。

3. 3.

   代谢调控：乳酸含量由28 μmol/g降至15 μmol/g，HK2蛋白表达下调55%。

4. 4.

   机制验证：网络药理学显示SAM与HIF-1α信号通路高度关联（KEGG富集p=3.2×10^-4）；分子动力学模拟证实SAM与HIF-1α的ARG/GLY形成稳定氢键（RMSD=0.15 nm）。HIF-1α敲除后，SAM所有效应消失。

讨论

该研究首次揭示SAM通过"HIF-1α-糖酵解-炎症"轴发挥作用：

• •

  抑制HIF-1α可阻断小胶质细胞向促炎M1型转化

• •

  降低己糖激酶2（HK2）和丙酮酸激酶（PK）活性

• •

  逆转CUMS诱导的乳酸堆积（Warburg效应关键指标）

结论

鹿茸SAM通过靶向调控HIF-1α介导的微胶质细胞代谢重编程，为抑郁症的天然药物开发提供新策略，未来需推进临床转化研究。