阿尔茨海默病诊疗路径中的性别差异：一项揭示诊断与治疗模式差异的调查研究

本综述深入探讨了阿尔茨海默病（AD）患者旅程中存在的性别（sex）与社会性别（gender）差异。研究通过在线调查（N=142）结合逻辑回归和Cox回归分析，揭示了男女在疾病认知、诊断路径（如女性更多经转诊确诊）、治疗选择（如女性对回忆疗法[reminiscence therapy]反应更佳）及情感体验上的显著不同（p<0.05）。结果强调，由专科医生直接诊断能显著缩短确诊时间（HR=0.59, p=0.022）。本研究为开发性别特异性的AD早期检测工具和个性化护理策略提供了关键证据，对推动精准医疗具有重要意义。

　　

1 背景

阿尔茨海默病（AD）是一项重大的全球公共卫生挑战，其患病率随着人口老龄化而不断增加。该疾病以进行性认知衰退为特征，影响记忆、推理和日常功能。早期诊断对于改善患者预后、实现及时治疗和促进有效的护理规划至关重要。在AD早期阶段开始治疗可以更有效地管理症状， potentially 延缓疾病进展至更严重阶段，并延长功能独立期。然而，由于轻微的认知障碍常常被患者、家属和医疗保健提供者误认为是正常老龄化的表现，许多处于早期阶段的个体仍未得到诊断。

生物学上的性别差异（男性/女性，指染色体、激素和生殖解剖学等特征）和社会性别差异（男人/女人，指社会文化角色）似乎在AD症状表现、诊断准确性、疾病进展和治疗反应中扮演着重要角色。近期研究强调了将自我报告的身份类别与潜在的生物或社会机制混为一谈的弊端。Stites和Velocci认为，在AD研究中，仅依赖男性/女性或男人/女人的标签可能会模糊因果路径，并强化关于性多样性的规范性假设。由于本研究中性别/社会性别是自我报告的，因此我们使用“性别/社会性别（sex/gender）”这一术语，以承认这些类别可能同时反映了生物和社会影响。

AD诊断和进展中的性别特异性因素已有充分记载。例如，女性患者在疾病早期阶段往往比男性保持更强的言语记忆，这可能掩盖症状并延迟诊断。女性患者也更常出现神经精神症状，如抑郁和精神病，而男性患者则更可能表现出淡漠，这可能导致更早但可能不准确的诊断。此外，女性患者在诊断为轻度认知障碍（MCI）或AD痴呆后，表现出更快的认知衰退。这些差异凸显了针对性别特异性的诊断和管理策略的必要性。

社会文化因素与性别和社会性别在AD患者旅程中相互交织，但受到的关注较少。例如，女性从事体育锻炼（痴呆的重要积极风险因素）的可能性较低，并且在确诊后可能获得较不理想的医疗护理。数据还表明，患有痴呆的女性更常被开具抗精神病药物，这与不良后果有关。这些发现强调了解决医疗保健中基于性别/社会性别的偏见以确保AD患者获得公平护理的紧迫性。

除了生物学和临床差异之外，研究表明，性别/社会性别可能影响医疗专业人员和护理者对患者的看法，从而可能影响诊断的准确性和及时性。性别规范、偏见和期望可能导致相同的症状因患者是男性还是女性而得到不同的解读。例如，女性的担忧可能被当作情绪或压力相关问题而被打消，而男性的类似表现可能会促使进一步调查。这与最近的发现一致，即报告患者症状的护理者的性别和关系显著影响临床痴呆分期评分。这些发现表明，诊断结果是共同构建的，不仅由患者的症状塑造，还由护理者如何感知和沟通这些症状以及临床医生如何解读所塑造。这些社会文化动态在AD研究中仍未得到充分探索，值得进行重点研究。

尽管对AD中性别/社会性别差异的认识日益增加，但在理解这些因素如何塑造患者旅程方面仍存在显著差距。我们的研究旨在通过检查男性和女性在AD旅程关键里程碑（包括症状发作、诊断、治疗和长期护理）上的差异来弥补这些差距。通过识别这些差异，这项概念验证研究旨在突出机会，为男性和女性患者的独特需求量身定制诊断方法和干预措施，最终改善护理和预后。

我们进行了一项包含79个结构化问题的调查，这些问题由一个多学科科学家团队创建，重点关注患者意识、诊断和治疗体验。我们的主要目标是确定男性和女性在美国和德国医疗环境中经历AD的差异。关于患者旅程的信息要么直接来自AD患者（在可行的情况下），要么间接来自其主要护理者，他们代表患者进行回应。护理者被指示根据他们对患者经历的了解进行报告，并且调查根据受访者的角色进行了调整以实现这一目标。虽然承认代理报告的局限性，但该研究旨在反映AD患者的真实生活经历。通过整合患者和护理者报告的数据，这项研究为更详细地研究性别/社会性别对AD旅程的影响奠定了基础。虽然是描述性的，但它为未来研究AD患者的个性化和公平护理策略提供了必要的基础。

2 方法论

2.1 研究设计

我们进行了一项探索性的综合性调查研究，以了解AD患者旅程，从最初怀疑疾病、观察早期症状、寻求医疗建议、接受MCI或AD诊断的经历，到诊断后的治疗/疗法。调查包括79个与患者旅程各个方面相关的结构化问题，包括患者意识和对待治疗选择的态度、诊断方式、疗法和治疗。调查问题是通过一个焦点小组制定的，该小组包括20位在AD/神经科学、神经病学和心理学方面具有专业知识的科学家，他们都隶属于女性脑基金会（Women's Brain Foundation）。该过程还包括一名AD患者和两名AD护理者的意见，以及阿尔茨海默病国际组织成员的支持。我们的方案由机构审查委员会（Advarra IRB）审查，该委员会批准了本研究的豁免（Pro00063679）。在参与研究之前，参与者被要求提供知情同意。

2.2 样本量和程序

研究样本包括142名参与者，包括患者（N=10；女性=7，男性=3）和护理者（N=132；女性=73，男性=59），居住在德国（20名女性，20名男性）和美国（51名女性，51名男性），年龄范围在51至90岁之间。参与者要么是诊断为MCI/AD的个体，要么是指定为主要护理者的护理者，代表患者回应并能提供对患者旅程的见解。调查工具根据受访者的角色（患者或护理者）进行了调整，以确保问题的清晰度和适当性。在大多数情况下，主要护理者作为代理人，提供旨在反映患者AD经历的回答。虽然可能引入偏见，但这种基于代理的方法对于确保包括认知能力有限、可能无法独立完成调查的个体是必要的。

在招募时，参与者还被要求指明他们/患者的正式诊断，以及独立水平和执行日常活动的能力。根据提供的信息，参与者的疾病严重程度被分为（1）MCI/前驱期AD，（2）轻度AD，（3）中度AD，（4）中重度AD。最后一组被排除在研究之外。这一决定是为了确保回答的可靠性和可解释性。虽然护理者可以充当这些患者的代理人，但中重度AD症状的复杂性和严重性通常导致高度异质的护理情况、增加的负担以及对患者主观体验的有限了解。纳入该组会引入更大的异质性，并降低跨疾病严重程度阶段回答的可比性。此外，参与者被要求指明他们/患者的诊断是否通过腰椎穿刺（脑脊液测试）或正电子发射断层扫描（确认β淀粉样蛋白病理）得到确认。筛选器还收集了护理者状态和参与情况（排除专业护理者和/或未提供充分护理者）、患者年龄（排除50岁以下的护理者）以及关于正式诊断的额外细节（如果可用）（排除患有家族性AD或因其他原因导致的MCI的参与者）。

参与者主要通过第三方市场研究供应商Dynata LLC招募，该供应商使用定向在线小组（即预先筛选的同意参与研究研究的个体组）。这些小组使研究人员能够有效地接触到与研究相关的特定人口统计学、健康相关特征或专业群体。供应商通过电子邮件或电话联系潜在参与者以了解他们对研究的兴趣。那些表示有兴趣的人随后被引导进行筛选过程以确认其资格。该研究也列在CenterWatch网站上，允许感兴趣的患者或护理者请求调查筛选器。资格通过筛选过程确定，参与者被告知其隐私和数据权利。只有同意数据使用的人才能进入主要研究。参与者在完成调查后获得130美元的激励。补偿由供应商管理。招募过程的摘要如图所示。

一项45分钟的在线定量调查，包含79个结构化问题，作为研究研究的一部分进行管理。所有参与者在线以自己的节奏和在自己的环境中完成调查。没有提供监督。调查问题深入探讨了疾病进展的各个方面，包括患者意识、对待治疗选择的态度、诊断类型、治疗干预和治疗方式。调查还包括与患者情感旅程相关的问题，在初始症状出现之前和期间、怀疑疾病时、当正式诊断达成时以及疾病管理期间。实施了质量控制措施，例如移除异常快速完成调查的受访者（基于中位数、标准差和预期完成时间）、通过IP地址验证受访者位置和唯一性，以及移除不一致或质量低的回答。

2.3 统计方法

使用RStudio统计软件进行分析。调查分为三个部分：（1）“整体旅程”，包括关于经历、感受、诊断时间过程、事件顺序、测试、治疗/疗法、临床试验、学习/意识的问题；（2）“里程碑深入探讨”，包括疾病意识、风险因素、相关记忆话题、寻求帮助、注意到迹象、医生/专家预约、诊断、安全、支持、AD的影响；（3）“患者特征”，包括护理者支持、生活状况、教育水平、就业状况、保险和医疗条件。仅对特别感兴趣的14个问题的子选择进行了统计测试，以降低I类错误的风险。这些问题在支持信息和表中突出显示。进行了Cox比例风险回归分析，以评估诊断方法与症状发作到诊断之间时间的关联。计算了风险比（HRs）及其相应的95%置信区间（CIs）。

逻辑回归用于分析具有二元结果的问题，例如直接从专家诊断/经转诊诊断的模式。为每个结果变量拟合了单独的逻辑回归模型，以患者性别/社会性别作为预测因子，相应的诊断作为结果变量。使用Wald检验确定显著性，显著性水平设定为α=0.05。

3 结果

3.1 样本特征

研究中的疾病严重程度分布显示，约三分之一经历MCI/前驱期AD（28%，N=13名女性；33.8%，N=15名男性），约一半诊断为轻度AD（47.22%，N=23名女性；37.5%，N=23名男性），四分之一表现为中度AD（23%，N=11名女性；28%，N=13名男性）。约93%的受访者整体上是护理者，代表患者完成调查。在这132名护理者中，89.4%认为自己是家庭成员，10.6%是朋友。尽管调查包括一个额外的开放式问题，要求护理者说明他们与患者关系的确切性质（例如，女儿、配偶、孙子女），但回答往往不完整、异质且报告不一致；因此，我们决定不使用这些信息。

研究参与者的教育程度在样本中各不相同。在美国亚组中，48%的女性（N=24）和60%的男性（N=30）报告了大学水平的教育（学士学位或更高）。在德国亚组中，45%的女性（N=9）和30%的男性（N=6）报告了大学水平的教育，而30%的女性（N=6）和34%的男性（N=9）表示接受了职业教育。结果摘要见表。

3.2 对AD的普遍意识和理解

我们首先评估了对AD的普遍意识。我们发现在意愿和理解方面没有显著的性别/社会性别差异。男性和女性都报告了对该疾病的熟悉程度，拥有对其性质的一般理解，并曾与医生讨论过它。此外，男性和女性对几个主要AD风险因素（如高龄、痴呆家族史、高血压和孤独）的意识水平相似（所有p > 0.05）。然而，在生活方式相关风险的意识方面出现了一个显著的群体差异，男性对久坐生活方式作为风险因素的认识高于女性（p = 0.005），这表明基于性别或社会性别，风险因素的感知和沟通方式可能存在可变性。

3.3 诊断与专家的作用

在检查诊断过程时，我们观察到在我们的样本中，女性更常由神经科医生诊断（女性为34%，男性为24%），而由首次咨询的医生（不一定是专家）诊断的情况在男性（68%）中比女性（32%）更常见。然而，这些结果在统计上不显著。此外，女性更可能在经初级保健医生转诊后被诊断为MCI/AD（p = 0.015），这突出了转诊途径和获得专科护理方面的潜在差异。

当查看诊断路径时，男性在首次症状出现后约10.81个月获得正式诊断，而女性在约12.75个月后获得诊断；重要的是，这种差异未达到显著性。总体而言，大多数诊断（74%）是由专家在另一位医生转诊后进行的。我们的分析显示，无论性别/社会性别如何，当患者由专家直接诊断时，从症状发作到诊断的时间显著缩短（HR = 0.59, p = 0.022）。这强调了专家参与对及时AD诊断的重要性。

3.4 转诊模式与症状表现

通往正式AD诊断的途径在转诊模式和症状表现方面基于性别/社会性别而不同。女性更常在经初级保健医生转诊后被诊断为MCI或AD（p = 0.015）。这些诊断通常由特定的认知症状引发，例如忘记最近的对话或事件，这些症状在女性中似乎比男性更常被识别（p = 0.007）。这一发现表明，症状表现和识别中的基于性别/社会性别的差异可能影响转诊和诊断过程，可能影响AD诊断的及时性和准确性。

3.5 治疗方法

我们的分析显示，标准的药物治疗常用于男性和女性（无显著差异；所有p > 0.05）。然而，这种模式并未在非药物干预中一致观察到。例如，在整个旅程中，回忆疗法和生命故事工作，虽然不是最常见的整体治疗方法，但更频繁地用于治疗女性 compared to men（p = 0.029, p = 0.025）。当查看特定时间点的治疗方法时，我们发现回忆疗法在怀疑疾病后更频繁地用于治疗女性 compared to men（p = 0.011）。此外，整体而言，女性报告从生命故事工作中获得的益处大于男性（p = 0.044）。这种差异突出了性别/社会性别对治疗选择和偏好的潜在影响，表明女性可能更有可能参与涉及回忆和反思个人记忆的治疗活动。

3.6 情感旅程

当查看患者在整个疾病过程中的情感旅程时，我们观察到，在第一次看专家后，女性报告了更高水平的焦虑。相反，男性更可能感到感激。在正式诊断后观察到相反的模式，女性通常感觉更放松，而男性报告感到更焦虑。总体而言，无助感或不堪重负感在整个女性患者旅程中被报告。另一方面，男性在整个旅程中似乎感到更不安全